Programmed Cell Death 1 Ligand 1

Programmed cell death 1 ligand 1 (synonym CD274, B7 Homolog 1) ist ein Oberflächenprotein und beteiligt an der Hemmung der Immunantwort.

PD-L1 ist ein Transmembranprotein vom Typ 1 in der Zellmembran. Es wird im Herzen, der Skelettmuskulatur, der Plazenta und der Lunge in höheren Konzentrationen gebildet. Daneben wird es in geringeren Konzentrationen im Thymus, der Milz, der Niere, der Leber sowie aktivierten T- und B-Zellen, dendritische Zellen, Keratinozyten und Monozyten erzeugt. PD-L1 ist glykosyliert. Es bindet an den Rezeptor PD-1^[1] mit einer Dissoziationskonstante von 8 µM.^[2] Weiterhin bindet PD-L1 an B7-1 (synonym CD80) mit einer Dissoziationskonstante von 1,4 µM, aber nicht an das nahe verwandte B7-2 (synonym CD86).^[3]

Die Genexpression des PD-L1 wird durch verschiedene Mechanismen reguliert. Nach Bindung von IFN-γ an seinen Rezeptor wird die Genexpression von PD-L1 in T-Zellen, NK-Zellen, Makrophagen, myeloiden dendritischen Zellen, B-Zellen, Epithelzellen verstärkt.^[4] Der Promotor von PD-L1 bindet den Transkriptionsfaktor IRF-1 (engl. interferon regulatory factor).^[5][6][7] Ruhende Cholangiozyten bilden die mRNA von PD-L1, aber nicht das Protein, da eine Hemmung durch die miRNA miR-513 erfolgt.^[8] Weiterhin werden miR-200, miR-197 und miRNA-34 zur Hemmung der Genexpression von PD-L1 gebildet.^[9]

Eine Bindung von PD-L1 an PD-1 hemmt die Immunantwort durch Einleitung der Genexpression von Interleukin-10 in Monozyten.^[10] Weiterhin hemmt es die Phosphorylierung von ZAP70^[11] und fördert die Genexpression der Ubiquitinligase CBL-b.^[12]

PD-L1 wird von manchen Tumoren im Zuge einer Immunevasion verstärkt gebildet.^[13] Eine Hemmung von PD-L1 verstärkt die Pathogenität von Listeria monocytogenes.^[14] In Patienten mit Lupus erythematodes wird zu wenig PD-L1 gebildet.^[15] In persistenten Infektionen von LCMV und HIV wird eine verstärkte Genexpression von PD-1 in CD8-positiven T-Zellen (synonym zytotoxische T-Zelle) beobachtet.^[16] Die verstärkte Aktivierung von PD-1 durch PD-L1 wird als an der Anergie der zytotoxischen T-Zellen beteiligt vermutet.^[16]

Eine hohe Konzentration an PD-L1 in soliden Tumoren ist ein negativer Prognosemarker,^[17] z. B. in Melanomen, nichtkleinzelligem Lungenkrebs und in Blasenkrebs. Die epigenetische Methylierung der DNA von PD-L1 ist ein positiver Prognosefaktor.^[18]

Die Konzentration an PD-L1 wird auch vor einer Verwendung von Antikörpern gegen PD-1 im Rahmen einer Krebsimmuntherapie untersucht,^[19] wobei nicht alle anti-PD1-sensitiven Tumoren PD-L1 bilden, somit nicht erfasst werden und teilweise trotzdem auf eine Krebsimmuntherapie gegen PD-1 ansprechen.^[20] Die Antikörper und Immun-Checkpoint-Inhibitoren Nivolumab und Pembrolizumab binden an PD-1, hemmen die PD-1-Aktivierung durch PD-L1 und werden zur Krebsimmuntherapie eingesetzt.^[21][22] Antikörper, die an PD-L1 binden, sind z. B. BMS-936559, MPDL3280A (Atezolizumab), MEDI4736 (Durvalumab) und MSB0010718C (Avelumab),^[23][24] sowie REGN-2810 (Cemiplimab). Die niedermolekulare Verbindung BMS-202 hemmt die Bindung von PD-L1 an PD-1 durch Bildung von PD-L1-Homodimeren.^[25]

Eine Hemmung von PD-L1 wird zur Behandlung von chronischen Infektionskrankheiten wie Tuberkulose und HIV untersucht.^[26][27]

Für die Therapie PD-L1-positiver Tumoren werden verschiedene Scoring-Typen eingesetzt:

• Tumor Proportion Score (TPS, prozentualer Anteil PD-L1-positiver Tumorzellen von allen vitalen Tumorzellen)
• Immune Cell Score (IC, prozentualer Anteil der Fläche PD-L1-positiver Immunzellen von der Fläche der vitalen Tumorzellen)
• Combined Positive Score (CPS, Kombination von TIPS und IC), prozentualer Anteil PD-L1-positiver Zellen einschließlich Lymphozyten und Makrophagen von allen vitalen Tumorzellen
• Tumor Area Positivity Score (TAP-Score, prozentualer Anteil der Fläche an PD-L1-positiven Tumor- und Immunzellen an der Gesamttumorfläche)

• MeSH Programmed Cell Death 1 Ligand 1

1. ↑ H. Dong, G. Zhu, K. Tamada, L. Chen: B7-H1, a third member of the B7 family, co-stimulates T-cell proliferation and interleukin-10 secretion. In: Nature medicine. Band 5, Nummer 12, Dezember 1999, S. 1365–1369, doi:10.1038/70932, PMID 10581077.
2. ↑ Yoshiyuki Yamaguchi: Immunotherapy of Cancer. Springer, 2016, ISBN 978-4-431-55031-0, S. 286.
3. ↑ M. J. Butte, V. Peña-Cruz, M. J. Kim, G. J. Freeman, A. H. Sharpe: Interaction of human PD-L1 and B7-1. In: Molecular immunology. Band 45, Nummer 13, August 2008, S. 3567–3572, doi:10.1016/j.molimm.2008.05.014, PMID 18585785, PMC 3764616 (freier Volltext).
4. ↑ Flies DB, Chen L: The new B7s: playing a pivotal role in tumor immunity. In: Journal of Immunotherapy. 30. Jahrgang, Nr. 3, April 2007, S. 251–60, doi:10.1097/CJI.0b013e31802e085a, PMID 17414316. 
5. ↑ Lee SJ, Jang BC, Lee SW, Yang YI, Suh SI, Park YM, Oh S, Shin JG, Yao S, Chen L, Choi IH: Interferon regulatory factor-1 is prerequisite to the constitutive expression and IFN-gamma-induced upregulation of B7-H1 (CD274). In: FEBS Letters. 580. Jahrgang, Nr. 3, Februar 2006, S. 755–62, doi:10.1016/j.febslet.2005.12.093, PMID 16413538. 
6. ↑ Yamazaki T, Akiba H, Iwai H, Matsuda H, Aoki M, Tanno Y, Shin T, Tsuchiya H, Pardoll DM, Okumura K, Azuma M, Yagita H: Expression of programmed death 1 ligands by murine T cells and APC. In: Journal of Immunology. 169. Jahrgang, Nr. 10, November 2002, S. 5538–45, doi:10.4049/jimmunol.169.10.5538, PMID 12421930. 
7. ↑ Loke P, Allison JP: PD-L1 and PD-L2 are differentially regulated by Th1 and Th2 cells. In: Proceedings of the National Academy of Sciences. 100. Jahrgang, Nr. 9, April 2003, S. 5336–41, doi:10.1073/pnas.0931259100, PMID 12697896, PMC 154346 (freier Volltext). 
8. ↑ Gong AY, Zhou R, Hu G, Li X, Splinter PL, O’Hara SP, LaRusso NF, Soukup GA, Dong H, Chen XM: MicroRNA-513 regulates B7-H1 translation and is involved in IFN-gamma-induced B7-H1 expression in cholangiocytes. In: Journal of Immunology. 182. Jahrgang, Nr. 3, Februar 2009, S. 1325–33, doi:10.4049/jimmunol.182.3.1325, PMID 19155478, PMC 2652126 (freier Volltext). 
9. ↑ A. Grenda, P. Krawczyk: New Dancing Couple: PD-L1 and MicroRNA. In: Scandinavian journal of immunology. Band 86, Nummer 3, September 2017, S. 130–134, doi:10.1111/sji.12577, PMID 28675453.
10. ↑ E. A. Said, F. P. Dupuy, L. Trautmann, Y. Zhang, Y. Shi, M. El-Far, B. J. Hill, A. Noto, P. Ancuta, Y. Peretz, S. G. Fonseca, J. Van Grevenynghe, M. R. Boulassel, J. Bruneau, N. H. Shoukry, J. P. Routy, D. C. Douek, E. K. Haddad, R. P. Sekaly: Programmed death-1-induced interleukin-10 production by monocytes impairs CD4+ T cell activation during HIV infection. In: Nature medicine. Band 16, Nummer 4, April 2010, S. 452–459, doi:10.1038/nm.2106, PMID 20208540, PMC 4229134 (freier Volltext).
11. ↑ K. A. Sheppard, L. J. Fitz, J. M. Lee, C. Benander, J. A. George, J. Wooters, Y. Qiu, J. M. Jussif, L. L. Carter, C. R. Wood, D. Chaudhary: PD-1 inhibits T-cell receptor induced phosphorylation of the ZAP70/CD3zeta signalosome and downstream signaling to PKCtheta. In: FEBS letters. Band 574, Nummer 1–3, September 2004, S. 37–41, doi:10.1016/j.febslet.2004.07.083, PMID 15358536.
12. ↑ K. Karwacz, C. Bricogne, D. MacDonald, F. Arce, C. L. Bennett, M. Collins, D. Escors: PD-L1 co-stimulation contributes to ligand-induced T cell receptor down-modulation on CD8+ T cells. In: EMBO molecular medicine. Band 3, Nummer 10, Oktober 2011, S. 581–592, doi:10.1002/emmm.201100165, PMID 21739608, PMC 3191120 (freier Volltext).
13. ↑ H. O. Alsaab, S. Sau, R. Alzhrani, K. Tatiparti, K. Bhise, S. K. Kashaw, A. K. Iyer: PD-1 and PD-L1 Checkpoint Signaling Inhibition for Cancer Immunotherapy: Mechanism, Combinations, and Clinical Outcome. In: Frontiers in pharmacology. Band 8, 2017, S. 561, doi:10.3389/fphar.2017.00561, PMID 28878676, PMC 5572324 (freier Volltext).
14. ↑ Seo SK, Jeong HY, Park SG, Lee SW, Choi IW, Chen L, Choi I: Blockade of endogenous B7-H1 suppresses antibacterial protection after primary Listeria monocytogenes infection. In: Immunology. 123. Jahrgang, Nr. 1, Januar 2008, S. 90–9, doi:10.1111/j.1365-2567.2007.02708.x, PMID 17971153, PMC 2433284 (freier Volltext). 
15. ↑ Mozaffarian N, Wiedeman AE, Stevens AM: Active systemic lupus erythematosus is associated with failure of antigen-presenting cells to express programmed death ligand-1. In: Rheumatology. 47. Jahrgang, Nr. 9, September 2008, S. 1335–41, doi:10.1093/rheumatology/ken256, PMID 18650228, PMC 2722808 (freier Volltext). 
16. ↑ ^{a b} Waun Ki Hong: Holland-Frei Cancer Medicine 8. PMPH-USA, 2010, ISBN 978-1-60795-014-1, S. 185.
17. ↑ P. Wu, D. Wu, L. Li, Y. Chai, J. Huang: PD-L1 and Survival in Solid Tumors: A Meta-Analysis. In: PloS one. Band 10, Nummer 6, 2015, S. e0131403, doi:10.1371/journal.pone.0131403, PMID 26114883, PMC 4483169 (freier Volltext).
18. ↑ Gevensleben H, Holmes EE, Goltz D, Dietrich J, Sailer V, Ellinger J, Dietrich D, Kristiansen G: PD-L1 promoter methylation is a prognostic biomarker for biochemical recurrence-free survival in prostate cancer patients following radical prostatectomy. In: Oncotarget. 7. Jahrgang, Nr. 48, November 2016, S. 79943–79955, doi:10.18632/oncotarget.13161, PMID 27835597, PMC 5346762 (freier Volltext). 
19. ↑ A. Ribas, S. Hu-Lieskovan: What does PD-L1 positive or negative mean? In: The Journal of experimental medicine. Band 213, Nummer 13, Dezember 2016, S. 2835–2840, doi:10.1084/jem.20161462, PMID 27903604, PMC 5154949 (freier Volltext).
20. ↑ Shuren Zhang: Progress in Cancer Immunotherapy. Springer, 2016, ISBN 978-94-017-7555-7, S. 37.
21. ↑ David Kerr: Immunotherapy for Gastrointestinal Cancer. Springer, 2017, ISBN 978-3-319-43063-8, S. 129.
22. ↑ M. K. Callahan, M. A. Postow, J. D. Wolchok: Targeting T Cell Co-receptors for Cancer Therapy. In: Immunity. Band 44, Nummer 5, Mai 2016, S. 1069–1078, doi:10.1016/j.immuni.2016.04.023, PMID 27192570.
23. ↑ A. Ito, S. Kondo, K. Tada, S. Kitano: Clinical Development of Immune Checkpoint Inhibitors. In: BioMed research international. Band 2015, 2015, S. 605478, doi:10.1155/2015/605478, PMID 26161407, PMC 4486755 (freier Volltext).
24. ↑ K. Shih, H. T. Arkenau, J. R. Infante: Clinical impact of checkpoint inhibitors as novel cancer therapies. In: Drugs. Band 74, Nummer 17, November 2014, S. 1993–2013, doi:10.1007/s40265-014-0305-6, PMID 25344022, PMC 4224737 (freier Volltext).
25. ↑ K. M. Zak, P. Grudnik, K. Magiera, A. Dömling, G. Dubin, T. A. Holak: Structural Biology of the Immune Checkpoint Receptor PD-1 and Its Ligands PD-L1/PD-L2. In: Structure. Band 25, Nummer 8, August 2017, S. 1163–1174, doi:10.1016/j.str.2017.06.011, PMID 28768162.
26. ↑ M. Rao, D. Valentini, E. Dodoo, A. Zumla, M. Maeurer: Anti-PD-1/PD-L1 therapy for infectious diseases: learning from the cancer paradigm. In: International journal of infectious diseases : IJID : official publication of the International Society for Infectious Diseases. Band 56, März 2017, S. 221–228, doi:10.1016/j.ijid.2017.01.028, PMID 28163164.
27. ↑ V. Velu, R. D. Shetty, M. Larsson, E. M. Shankar: Role of PD-1 co-inhibitory pathway in HIV infection and potential therapeutic options. In: Retrovirology. Band 12, Februar 2015, S. 14, doi:10.1186/s12977-015-0144-x, PMID 25756928, PMC 4340294 (freier Volltext).