Il crée la Sema dont il est le directeur général et président du groupe (1958-1975). Au sein de cette entreprise furent réalisées certaines des toutes premières études françaises de prospective.
Se tournant vers des activités académiques, il a été directeur du projet Interfuturs à l'OCDE (1976-1979). Professeur d'économie (1974-1998) au Conservatoire national des arts et métiers (CNAM), il y est élu titulaire de la chaire d’Économie et Statistique industrielles en 1974. Il est directeur d’enseignement à l’Institut Auguste Comte de 1979 à 1981 aux côtés, notamment, de Jérôme Monod. Il a présidé notamment l'Association française de science économique (1981-1983) et le comité d'orientation de l'opération FutuRIS à l'Association nationale de la recherche technique.
Il a publié de nombreux ouvrages d'économie et de prospective. Ses premiers ouvrages d'économie (Technique économique et gestion industrielle en 1958, Le calcul économique en 1964) présentent la théorie économique standard, avec une orientation pratique vers l'économie industrielle. Son apport plus original à la Science économique prend sa source dans la théorie des systèmes, exposée dans son ouvrage Les systèmes du destin (1976). Avec une petite équipe de recherche au Conservatoire National des Arts et Métiers (Gilbert Laffond, Helene Salmona-Caron, Eric Renault, Marc Beveraggi, Jean-François Laslier), il développe une théorie micro-économique de l'auto-organisation, exposée dans L'économie de l'ordre et du désordre (1991) puis dans les Leçons de micro-économie évolutionniste (2002).
De 1991 à 1994, il dirige le quotidien Le Monde[5].
Il se prononce en faveur du Oui au référendum sur la Constitution de l'Union européenne de 2005, allant jusqu'à estimer qu'un Non « serait pour la France et l'Europe la plus grande catastrophe depuis les désastres engendrés par l'arrivée de Hitler au pouvoir[6]. »
Le , il est élevé au grade de commandeur de la Légion d'honneur sur le contingent de la présidence de la République[7].
Jacques Lesourne, Vérités et mensonges sur le chômage, Paris, O. Jacob, (réimpr. 1997), 229 p. (ISBN2-7381-0289-1)
Jacques Lesourne et Christian Stoffaës, La prospective stratégique d'entreprise : concepts et études de cas, Paris, InterÉditions, (réimpr. 1996, 1997), 276 p.
Jacques Lesourne, Le modèle français : grandeur et décadence, Paris, O. Jacob, , 204 p. (ISBN2-7381-0614-5, lire en ligne)
Jacques Lesourne, Un homme de notre siècle : de Polytechnique à la prospective et au journal Le Monde, Paris, O. Jacob, , 676 p. (ISBN2-7381-0822-9, lire en ligne)
Jacques Lesourne et Christian Stoffaës, La prospective stratégique d'entreprise : de la réflexion à l'action, Paris, Dunod, , VI-406 p. (ISBN2-10-005286-1)
Jacques Lesourne, André Orléan et Bernard Walliser, Leçons de microéconomie évolutionniste, Paris, O. Jacob, , 260 p. (ISBN2-7381-1186-6, lire en ligne)
Jacques Lesourne, Démocratie, marché, gouvernance : quels avenirs, Paris, O. Jacob, , 236 p. (ISBN2-7381-1486-5, lire en ligne)
Jacques Lesourne et Denis Randet (préf. Jean-François Dehecq), La recherche et l'innovation en France : FutuRIS 2009, Paris, O. Jacob, , 446 p. (ISBN978-2-7381-2363-3, lire en ligne)
Robert Dautray et Jacques Lesourne, L'humanité face au changement climatique, Paris, O. Jacob, , 319 p. (ISBN978-2-7381-2358-9, lire en ligne)
Jacques Lesourne, L'Europe à l'heure de son crépuscule ? : essai de prospective, Paris, O. Jacob, , 220 p. (ISBN978-2-7381-3056-3)
Jacques Lesourne, Les chemins de l'avenir, une approche pragmatique : les humains, les États et le monde, Paris, O. Jacob, , 323 p. (ISBN978-2-7381-3800-2)