ナプロキセン

ナプロキセン
IUPAC名 (S)-2-(6-メトキシ-2-ナフチル)プロパン酸
識別情報
CAS登録番号	22204-53-1
ECHA InfoCard	100.040.747
KEGG	D00118
CompTox Dashboard (EPA)	DTXSID4040686
特性
化学式	C14H14O3
モル質量	230.26 g mol−1
外観	無色固体
融点	157—158
比旋光度 [α]D	+66 (c = 1、25 ℃、クロロホルム中)
特記なき場合、データは常温 (25 °C)・常圧 (100 kPa) におけるものである。

ナプロキセン (naproxen) は、芳香族カルボン酸に分類される有機化合物で、鎮痛、解熱、抗炎症薬として用いられる非ステロイド性抗炎症薬 (NSAIDs) の一種である。光学活性化合物であり、薬物として有効なのは (S)-(+)体 のエナンチオマーである。

ナプロキセンを始めとして、NSAIDs の中には、プロピオン酸系と呼ばれる一連の化合物群がある。それらはいずれもプロピオン酸の 2位が芳香環で置換された構造を持つ光学活性化合物で、S体に望ましい生理活性があることが知られている。そのため、S体の 2-置換プロピオン酸を立体選択的に得るべく、多くの研究が成されてきた。以下、ナプロキセンのラセミ体の光学分割法、および S体の立体選択的合成法について、一例ずつ紹介する。

工業的に用いられた大量合成法を下の図に示す^[1]。2-ナフトールから出発して

1. Br₂による二臭素化
2. 亜硫酸水素ナトリウムによる部分還元
3. ウィリアムソン合成によるメチル化
4. グリニャール試薬に変換後、2-ブロモプロピオナートとのカップリング

以上の段階を経て、ナプロキセンのラセミ体が得られる。これに、N-アルキルグルカミン（グルコースと N-アルキルアミンとの還元的アミノ化により合成）ともう一種類のアミンを 0.5 当量ずつ作用させると、ほぼ (S)-ナプロキセンと N-アルキルグルカミンとの塩のみが不溶物として沈殿する。これを濾過で取り、中和すると (S)-ナプロキセンが得られる（光学純度 >95%）。ろ液では、アミンの作用により (R)-ナプロキセンをラセミ化させることができるため、ここから同様にして再び (S)-ナプロキセンの塩を取り出すことができる。なお、このような光学活性カルボン酸の光学分割の手法は、Pope-Peachey法^[2]と呼ばれる。

S体の 2-アリール置換プロピオン酸はまた、不斉合成の標的化合物ともされた。ナプロキセンを合成する場合は下図のように、2-(6-メトキシ-2-ナフチル)プロペン酸 (1) のプロキラルなアルケン部位に対し、図の手前側から水素を付加できれば (S)-ナプロキセン (2) が得られる。

野依らは 1987年に、彼らが開発した配位子、BINAP を持つルテニウム錯体 Ru((S)-binap)(OCOCH₃)₂ を不斉触媒とし、これと水素ガスを用いた不斉水素化により、(S)-ナプロキセン (2) を定量的に、かつ鏡像体過剰率 97%ee と高選択的に得ることに成功した^[3]。

その後、K. T. ワン、M. E. デービスにより、水溶性を付与した Ru-BINAP 系触媒をエチレングリコール溶液として担持した親水性の多孔質を用いて、シクロヘキサン/クロロホルム溶媒との二相系による同様の不斉水素化が開発され、その中でも (S)-ナプロキセンの選択的合成が達成された (96%ee)^[4]。

ナプロキセンは、消炎、鎮痛、解熱剤として用いられる。商品名はナイキサン、サリチルロン、ナロスチン、モノクロトン、ラーセンなど。1976年に初めて上市された。 2020年2月現在日本では医療用医薬品のみ、米国等ではAleve（アリーブ）などの一般用医薬品も発売されている。

ナプロキセンは、アラキドン酸からプロスタグランジンに至るまでの代謝経路のうち、シクロオキシゲナーゼ (COX) 活性を阻害することで抗炎症作用をあらわす。

• 腎臓におけるプロスタグランジン合成阻害作用をもつ他のNSAIDsと同様に、ナトリウムの排泄を抑制し血圧上昇をきたす可能性がある。利尿薬、ACE阻害薬、β遮断薬などとの併用は、それらの薬の降圧効果を減少させる可能性があるため、相互作用に十分注意する必要がある。
• リチウム製剤との併用は、ナプロキセンがリチウムの腎排泄を抑制する作用を持ちリチウム中毒を起こす可能性があるため慎重に行う必要がある。
• アスピリンなどのサリチル酸系NSAIDsとの併用は、相互に作用が減弱されるおそれがあるため望ましくない。
• 抗凝固薬との併用は、ナプロキセンが血小板の凝集を阻害する作用をもち出血傾向が増悪するおそれがあるため慎重に行う必要がある。
• 2007年2月、アメリカ心臓協会 (AHA) は、心血管疾患の既往がある患者やハイリスク患者へのサリチル酸系以外のNSAIDsの投与は、シクロオキシゲナーゼ2（COX-2）阻害作用により心臓発作や脳卒中などの心血管系への有害作用のリスクを増大させるおそれがあるため、他の非サリチル酸系NSAIDsと同様にナプロキセンも、これらの患者に投与する鎮痛薬の第一選択薬とすべきでないとするステートメントを出している^[5]。
• 2014年6月、ハーバード大学医学院は、ナプロキセンが一番リスクの低いNSAIDsだと報告した^[6]。

1. ^ Harrington, P. J.; Lodewijk, E. Org. Process Res. Dev. 1997, 1, 72.
2. ^ Pope, W. J.; Peachey, S. J. J. Chem. Soc. 1899, 1066.
3. ^ Ohta, T.; Takaya, H.; Kitamura, M.; Nagai, K.; Noyori, R. J. Org. Chem. 1987, 52, 3176.
4. ^ Wan, K. T.; Davis, M. E. Nature 1994, 370, 449.
5. ^ AHA statement recommends doctors change approach to prescribing pain relievers for patients with or at risk for heart disease - American Heart Association
6. ^ APain relief that's safe for your heart - Harvard Medical School

表 話 編 歴 非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDs）（主にM01A,M02A,N02BA）
サリチル酸	アセチルサリチル酸（アスピリン） アロキシピリン ベノリラート ジフルニサル（英語版） エテンザミド サリチル酸マグネシウム サリチル酸メチル サルサラート（英語版） サリシン サリチルアミド サリチル酸ナトリウム
アリルアルカノイック酸	ジクロフェナク アセクロフェナク（英語版） アセメタシン アルクロフェナク エトドラク インドメタシン インドメタシンファルネシル アンフェナク ナブメトン オキサメタシン（英語版） プログルメタシン スリンダク トルメティン
2-アリルプロピオン酸 （プロフェン）	イブプロフェン アルミノプロフェン ベノキサプロフェン（英語版） カルプロフェン（英語版） デキシブプロフェン（英語版） デクスケトプロフェン（英語版） フェンブフェン フェノプロフェン フルノキサプロフェン（英語版） フルルビプロフェン イブプロキサム インドプロフェン（英語版）† ケトプロフェン ケトロラク ロキソプロフェン ミロプロフェン ナプロキセン オキサプロジン（英語版） ピルプロフェン（英語版） スプロフェン チアプロフェン酸 ザルトプロフェン
N-アリルアントラニル酸 （フェナム酸）	メフェナム酸 フルフェナム酸 メクロフェナム酸 トルフェナム酸
ピラゾリジン誘導体(ピリン系)	フェニルブタゾン アンピロン アザプロパゾン クロフェゾン ケトフェニルブタゾン（英語版） スルピリン モフェブタゾン（英語版） オキシフェンブタゾン（英語版） アンチピリン スルフィンピラゾン
オキシカム	アンピロキシカム ピロキシカム ドロキシカム ロルノキシカム メロキシカム テノキシカム
COX-2選択的阻害薬	セレコキシブ デラコキシブ（英語版）‡ エトリコキシブ（英語版） フィロコキシブ（英語版）‡ ルミラコキシブ（英語版）† パレコキシブ（英語版） ロフェコキシブ† バルデコキシブ（英語版）†
スルホンアニリド	ニメスリド
局所適用製品	ベンダザック ジクロフェナク エトフェナム酸（英語版） フェルビナク フルルビプロフェン イブプロフェン インドメタシン ケトプロフェン ナプロキセン ピロキシカム スプロフェン ブロムフェナク
一酸化窒素供与型COX阻害薬	ナプロキシノド（英語版）
塩基性抗炎症薬	エモルファゾン（英語版） エピリゾール チアラミド（英語版）
その他	フルプロクアゾン ナブメトン
太字はグループで初期に発見された薬物。†承認取消あるいは市場撤退した薬、‡動物用医薬品。 カテゴリ

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