L型カルシウムチャネル

Calcium channel, voltage-dependent
	L型カルシウムチャネル複合体（α1S、α2、δ、β、γサブユニット）の結晶構造
識別子
略号	Calcium channel, voltage-dependent
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L型カルシウムチャネル（エルがたカルシウムチャネル、英: L-type calcium channel）は、電位依存性カルシウムチャネルの高電位活性化型ファミリーの1つである^[2]。ジヒドロピリジン受容体（DHP受容体、dihydropyridine receptor）とも呼ばれる。"L"は、活性化が長時間持続すること（long-lasting）を意味している。このチャネルには、Ca_v1.1、Ca_v1.2（英語版）、Ca_v1.3（英語版）、Ca_v1.4（英語版）の4種類が存在する。

L型カルシウムチャネルは、骨格筋、平滑筋、心筋における興奮収縮連関、そして副腎皮質の内分泌細胞におけるアルドステロンの分泌を担っている^[1]。神経にも存在し、内分泌細胞のL型カルシウムチャネルの補助のもと、神経ホルモンや神経伝達物質を調節している。遺伝子発現、mRNAの安定性、神経生存、虚血による軸索損傷、シナプス効力、他のイオンチャネルの活性化や不活性化にも関与していることが知られている^[3]。

心筋細胞では、L型カルシウムチャネルは内向きCa²⁺電流（I_CaL）を担い、2型リアノジン受容体（英語版）（RyR2）を活性化して筋小胞体からのカルシウム放出の引き金を引く（カルシウム誘発性カルシウム放出）^[4]。これらのチャネルのリン酸化はカルシウムの透過性を高め、心筋細胞の収縮性を高める。

L型カルシウムチャネルに対する拮抗薬は、心臓のチャネルに高い親和性を有するか（ベラパミルなどのフェニルアルキルアミン（英語版）系）、血管のチャネルか（ニフェジピンなどのジヒドロピリジン（英語版）系）によって、それぞれ抗不整脈薬もしくは降圧薬として利用される^[5]。

歴史

1953年、Paul Fattとバーナード・カッツは甲殻類の筋肉に電位依存性カルシウムチャネルを発見した。発見されたチャネルには異なる活性化電位とカルシウム透過性を示すものがあったため、高電位活性化型（HVA）チャネルと低電位活性化型（LVA）チャネルへの分類が行われた。その後の実験により、HVAチャネルは1,4-ジヒドロピリジン（英語版）（DHP）誘導体によって遮断されることが発見された^[6]。DHPを用いることで、HVAチャネルにはさらに組織特異性や反応性の異なるものがあることが発見され、L型、P型、N型（英語版）への分類がなされた^[3]。L型カルシウムチャネルのペプチド配列が決定され、α₁S（骨格筋）、α₁C（心筋）、α₁D（脳）、α₁F（網膜）という4種類のα₁サブユニットが存在することが発見された。その後も電位依存性カルシウムチャネルのα₁サブユニットに対して多くの研究が行われ、2000年には新たな命名法によってL型カルシウムチャネルはCa_v1、そして各タイプはCa_v1.1、Ca_v1.2、Ca_v1.3、Ca_v1.4と呼ばれるようになった^[3]。Ca_v1サブユニットに関する研究によって、その構造、機能、医薬品への応用など、多くのことが明らかにされ続けている^[7]。

構造

L型カルシウムチャネルは、α₁（170–240 kDa）、α₂（150 kDa）、δ（17–25 kDa）、β（50–78 kDa）、γ（32 kDa）の5つのサブユニットから構成される^[8]。α₂、δ、βサブユニットは、α₁サブユニットに非共有結合的に結合しており、α₁サブユニットのイオン輸送や生物物理学的特性を調節している。α₂、δサブユニットは細胞外に位置し、β、γサブユニットは細胞質基質側に位置する^[8]。

α₁サブユニットには、電位検知ドメイン、透過性ポア、ゲート装置が含まれている^[9]。α₁サブユニットは4つの相同なドメイン（ドメインI–IV）から構成され、各ドメインには6つの膜貫通αヘリックス（S1–S6）が含まれている。S4は電位センサーとして機能し、イオンの透過性と選択性はS5とS6の間に位置するポアループによって決定される^[10]。C末端領域には、EFハンドやIQモチーフ（英語版）といったチャネル機能の調節やタンパク質間相互作用に重要な部位が含まれている^[11]。

βサブユニットには4つのアイソフォーム（β1–β4）が存在し、チャネル機能を調節することが知られている。βサブユニットのα₁結合ポケットは、α₁サブユニットのドメインIとIIの間の細胞質基質リンカー領域に結合する^[7]^[12]。各アイソフォームにはSH3ドメインとグアニル酸キナーゼ（英語版）様ドメイン（GKドメイン）が含まれており、両者はHOOKドメインと呼ばれる、構造をとらない領域によって隔てられている^[12]。

α₂サブユニットとδサブユニットはジスルフィド結合によって連結され（そのためα₂δサブユニットと呼ばれることもある）、α₁サブユニットと相互作用する^[7]。α₂δ-1からα₂δ-4まで4つのアイソフォームが知られており、α₂サブユニットにはVWAドメイン（英語版）とCacheドメイン（英語版）が含まれている。α₂サブユニットは細胞外に位置するのに対し、δサブユニットは細胞膜中に位置し、その一部はGPIアンカーによって固定されている^[12]。

γサブユニットには8つのアイソフォーム（γ1–γ8）が存在し、α₁サブユニットに連結されているが、筋細胞中のCa_v1.1、Ca_v1.2チャネルにのみ存在する^[12]。γサブユニットの役割はあまり明らかになっていない。

調節

L型カルシウムチャネルについて最もよく知られている特性の1つが、1,4-ジヒドロピリジン（DHP）に対する特有の感受性である^[3]。他の電位依存性カルシウムチャネルとは異なり、L型カルシウムチャネルはω-コノトキシンGVIAやω-アガトキシン（英語版）IVAといった阻害剤に対しては耐性を示す^[3]。

L型カルシウムチャネルのポアの開口はα₁サブユニット内で生じる。膜の脱分極によってS4が移動し、ゲートが開放される^[13]。

L型カルシウムチャネルの自己阻害の最たる方法は、Ca²⁺/カルモジュリン複合体によるものである^[14]。ポアが開口してカルシウムの流入が引き起こされると、カルシウムはチャネルに前もって結合していたカルモジュリンに結合し、EFハンドモチーフのコンフォメーション変化を引き起こす。このコンフォメーション変化によってポアとの相互作用が促進され、迅速な阻害が引き起こされる^[14]。ポアとEFハンドがどこでどのように相互作用しているのかに関しては議論がある^[14]

CTM（C-terminal modulator）と呼ばれるC末端領域には、DCRDと呼ばれる正に帯電したαヘリックスと、IQモチーフ（カルモジュリン相互作用部位）の直後に位置する、PCRDと呼ばれる負に帯電したヘリックスが存在する。この2つのヘリックスはカルモジュリンと競合する構造を形成し、チャネルが開いた状態の可能性を低下させ、またカルシウム依存性阻害を抑制する^[7]。

βサブユニットは、パルミトイル化^[6]やRNA編集^[7]によってチャネルに異なる性質をもたらす。βサブユニットの発現の上昇や低下による調節も行われる。βサブユニットはチャネルが開く可能性や細胞膜中での活性を高め、またチャネルのユビキチン化に対抗する^[6]。

L型カルシウムチャネルは、Gタンパク質共役受容体や交感神経系によっても調節されている^[6]。Aキナーゼアンカータンパク質（英語版）と複合体を形成したL型カルシウムチャネルは、Gタンパク質共役受容体を介して活性化されたプロテインキナーゼAによってリン酸化されることでカルシウム電流が増大し、開いた状態の可能性が高まり、不活化状態からの回復が加速する。また、Gタンパク質共役受容体を介して活性化されたホスホリパーゼCはポリホスホイノシチドの分解を引き起こし、カルシウム電流を20–30%低下させる^[7]。交感神経系は、βアドレナリン受容体が刺激された際にC末端断片の切断をもたらし、チャネルの活性化を高めることで、L型カルシウムチャネルを調節することが示されている^[6]。