인터루킨(영어: Interleukin, IL)은 백혈구 및 일부 다른 체세포에서 발현되고 분비되는 사이토카인 그룹이다. 인간 유전체는 50개 이상의 인터루킨 및 관련 단백질을 암호화한다.[1]
면역계의 기능은 주로 인터루킨에 의존하며, 일부 인터루킨의 드문 결핍이 설명되었으며, 모두 자가 면역 질환 또는 면역결핍질환을 특징으로 한다. 대부분의 인터루킨은 단핵구, 대식세포 및 내피 세포를 통해서 뿐만 아니라 보조 T세포에 의해 합성된다. 이들은 T세포 및 B세포, 조혈 세포의 발달 및 분화를 촉진한다.
해마체의 별아교세포에 있는 인터루킨 수용체는 생쥐의 공간 기억 발달에도 관여하는 것으로 알려져 있다.[2]
역사와 이름
인터루킨이라는 이름은 1979년에 인터루킨 1(림프구 활성화 인자, 분열 촉진 단백질, T세포 대체 인자 III, B세포 활성화 인자, B세포 분화) 및 인터루킨 2 (TSF 등)을 지정하기 위해 여러 연구 그룹에서 사용하는 다양한 이름을 대체하기 위해 선택되었다.[3][4][5]
인터루킨이라는 용어는 '사이에서'라는 'inter-'와 '백혈구'를 의미하는 '-leukin'을 합친 말로 백혈구에 의해 생성되고 백혈구에서 작용한다는 뜻이다.
인터루킨 1 알파 및 인터루킨 1 베타(IL-1α, IL-1β)는 면역 반응, 염증 반응 및 조혈 조절에 참여하는 사이토카인이다.[6] 각각 3개의 세포 외 면역 글로불린(Ig) 유사 도메인, 제한된 서열 유사성(28%) 및 상이한 약리학적 특성을 갖는 2가지 유형의 IL-1 수용체가 마우스 및 인간 세포주로부터 클로닝되었다. 이들은 유형 I 및 유형 II로 명명되었다.[7] 수용체는 막관통(transmembrane, TM) 형태와 가용성 형태로 모두 존재한다. 가용성 IL-1 수용체는 번역 후 막 수용체의 세포 외 부분 절단에서 파생된 것으로 생각된다.
두 IL-1 수용체(CD121a/IL1R1, CD121b/IL1R2)는 진화에서 잘 보존된 것으로 보이며 동일한 염색체 위치에 매핑된다.[8] 수용체는 모두 세 가지 형태의 IL-1(IL-1 알파, IL-1 베타 및 IL-1 수용체 길항제) 모두에 결합할 수 있다.
IL1A와 IL1B의 결정 구조가 밝혀져 헤파린 결합 성장 인자 및 Kunitz 유형 대두 트립신 억제제와 동일한 12가닥 베타 병풍 구조를 공유하는 것으로 나타났다.[9][10] 베타 병풍은 중심 축 주위에 4개의 유사한 로브로 배열되어 있으며 8가닥은 역평행 베타 배럴을 형성한다. 여러 영역, 특히 가닥 4와 5 사이의 루프는 수용체 결합과 관련이 있다.
인터루킨 1 베타 변환 효소의 분자 클로닝은 비활성 전구체 분자의 단백질 분해 절단에 의해 생성된다. 이 절단을 수행하는 상보적인 DNA 인코딩 프로테아제가 클로닝되었다. 재조합 발현은 세포가 전구체 인터루킨 1 베타를 성숙한 형태의 효소로 처리할 수 있게 한다.
인터루킨 1은 또한 중추 신경계에서 역할을 한다. 연구에 따르면 유형 I IL-1 수용체의 유전적 결실이 있는 마우스는 해마의 완전성에 의존하지 않는 기억이 아끼는 것처럼 보이지만 해마 의존적 기억 기능과 장기강화가 현저하게 손상된 것으로 나타났다.[2][11] 그러나 이 유전적 결실을 가진 쥐의 해마에 야생형 신경전구세포를 주입하고 이 세포가 인터루킨 1 수용체를 포함하는 별아교세포로 성숙하도록 허용하면 쥐는 정상적인 해마 의존적 기억 기능을 나타내고 장기간의 기억 기능을 부분적으로 회복한다.[2]
인터루킨 2
T세포는 분비 단백질 인자의 방출을 통해 T세포 및 특정 B세포의 성장 및 분화를 조절한다.[12]인터루킨 2 (IL-2)를 포함하는 이러한 인자는 렉틴 또는 항원 자극 T 세포에 의해 분비되며 다양한 생리학적 효과를 나타낸다. IL-2는 반응 T세포의 증식을 유도하는 림포카인이다. 또한 수용체 특이 결합을 통해 일부 B세포에 작용하여[13] 성장 인자 및 항체 생성 자극제로 작용한다[14] 단백질은 단일 글리코실화된 폴리펩타이드로 분비되며, 그 활성을 위해서는 신호 서열의 절단이 필요하다.[13] Solution NMR은 IL-2의 구조가 4개의 나선 다발(AD라고 함)로 구성되어 있으며 측면에 2개의 짧은 나선과 여러 개의 잘못 정의된 루프가 있음을 시사한다. 나선 A와 나선 A와 B 사이의 루프 영역에 있는 잔기는 수용체 결합에 중요하다. 2차 구조 분석은 IL-4 및 과립구 대식세포 콜로니 자극 인자(GMCSF)와의 유사성을 제안했다.[14]
인터루킨 3
인터루킨 3 (IL-3)은 과립구 및 대식세포의 생산, 분화 및 기능을 조절함으로써 조혈을 조절하는 사이토카인이다.[15][16] 생체 내에서 단량체로 존재하는 단백질은 활성화된 T세포와 비만세포에서 생산되며[15][16] N 말단 신호 서열의 절단에 의해 활성화된다.[16]
IL-3는 항원, 미토겐 또는 포르볼 에스테르와 같은 화학적 활성화제로 자극된 후에만 T 림프구 및 T 세포 림프종에 의해 생성된다. 그러나 IL-3는 골수단핵구성 백혈병 세포주 WEHI-3B에서 구성적으로 발현된다.[16] IL-3의 구성적 생산에 대한 세포주의 유전적 변화가 이 백혈병 발병의 핵심 사건인 것으로 생각된다.[16]
인터루킨 4
인터루킨 4 (IL-4)는 B세포가 증식하고 클래스 스위치 재조합 및 체세포 과돌연변이를 겪는 데 도움을 주는 데 특화된 CD4+ T세포에 의해 생성된다. Th2 세포는 IL-4 생산을 통해 IgG1 및 IgE 이소형에 대한 클래스 스위치 재조합을 포함하는 B세포 반응에서 중요한 기능을 한다.
인터루킨 5
호산구 분화 인자(EDF)로도 알려진 인터루킨 5 (IL-5)는 호산구 형성을 위한 계통 특이적 사이토카인이다.[17][18] IL-5은 호산구의 성장과 활성화를 조절하고[17] 따라서 천식을 포함하여 증가된 호산구 수치와 관련된 질병에서 중요한 역할을 한다.[18] IL-5는 다른 사이토카인(예: IL-2, IL-4 및 GCSF)과 유사한 전체 접힘을 갖지만[18] 이들은 단량체 구조로 존재하지만 IL-5는 동종이합체이다. 접힘에는 두 가닥의 역평행 베타 병풍으로 연결된 왼방향 트위스트가 있는 역평행 4-알파 나선 다발이 포함되어 있다.[18][19] 단량체는 2개의 사슬간 이황화 결합에 의해 결합된다.[19]
인터루킨 6
B세포 자극 인자-2 (BSF-2) 및 인터페론 베타-2라고도하는 인터루킨 6 (IL-6)은 다양한 생물학적 기능에 관여하는 사이토카인이다.[20] 이는 B세포를 면역글로불린 분비 세포로 최종 분화하는 데 중요한 역할을 할 뿐만 아니라 골수종/형질세포종 성장, 신경 세포 분화 및 간세포에서 급성기 반응물을 유도한다.[20][21]
다수의 다른 사이토카인은 서열 유사성에 기초하여 IL-6와 함께 그룹화 될 수 있다.[20][21][22] 여기에는 과립구 콜로니 자극 인자(GCSF) 및 골수단핵구성 성장 인자(MGF)가 포함된다. GCSF는 혈액 내 2개의 관련된 백혈구 그룹의 생성, 분화 및 기능에 영향을 미침으로써 조혈 작용을 한다.[22] 또한 MGF는 골수 계통의 정상 및 변형된 조류 세포의 증식 및 콜로니 형성을 자극하는 조혈 작용을 한다.
IL-6/GCSF/MGF 계열의 사이토카인은 2개의 이황화 결합에 관여하는 4개의 보존된 시스테인 잔기를 포함하는 약 170~180개의 아미노산 잔기로 구성된 당단백질이다.[22] 이것들은 2개의 이황화 결합에 의해 안정화된 조밀한 구형 접힘 (다른 인터루킨과 유사)을 가지고 있다. 구조의 절반은 왼손잡이 트위스트가 있는 4-alpha-helix 번들에 의해 지배된다.[23] 나선은 이중 가닥 역평행 베타 병풍에 속하는 두 개의 오버핸드 연결이 있는 역평행이다. 네 번째 알파 나선은 분자의 생물학적 활동에 중요하다.[21]
인터루킨 7
인터루킨 7 (IL-7)은 B세포 및 T세포 계통의 초기 림프구 세포에 대한 성장 인자 역할을 하는 사이토카인이다.[24]
인터루킨 8
인터루킨 8 (IL-8)은 대식세포 및 상피 세포, 기도 평활근 세포[25] 및 내피 세포와 같은 다른 세포 유형에 의해 생성되는 케모카인이다. 내피 세포는 저장 소포인 Weibel-Palade 소체에 IL-8을 저장한다.[26][27] 인간에서 인터루킨 8 단백질은 CXCL8유전자에 의해 암호화된다.[28] IL-8은 초기에 99개 아미노산의 전구체 펩타이드로 생성되며, 이후 절단을 거쳐 여러 활성 IL-8 이소형을 생성한다.[29] 배양에서 72개 아미노산 펩타이드는 대식세포에 의해 분비되는 주요 형태이다.[29]
표면 막에는 IL-8에 결합할 수 있는 많은 수용체가 있다. 가장 자주 연구되는 유형은 G 단백질 결합 사문석 수용체 CXCR1 및 CXCR2이다. IL-8에 대한 발현 및 친화력은 두 수용체 간에 다르다 (CXCR1>CXCR2). 일련의 생화학적 반응을 통해 IL-8이 분비되며 선천 면역계 반응에서 면역 반응의 중요한 매개체이다.
인터루킨 9
인터루킨 9 (IL-9)은 보조 T세포의 IL-2 독립적 및 IL-4 독립적 성장을 지원하는 사이토카인이다.[30] 초기 연구에서는 인터루킨 9와 7이 진화와 관련된 것으로 나타났으며[31] Pfam, InterPro 및 PROSITE 항목이 인터루킨 7/인터루킨 9 계열에 대해 존재한다. 그러나 최근 연구에 따르면 IL-9는 실제로 IL-7보다 IL-2 및 IL-15에 훨씬 더 가깝다.[32] 더욱이, 이 연구는 IL-7과 γc 수용체(IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 및 IL-21)를 통해 신호를 보내는 나머지 모든 사이토카인 사이에 양립할 수 없는 구조적 차이를 보여주었다.
인터루킨 10
인터루킨 10 (IL-10)은 활성화된 대식세포 및 헬퍼 T세포에 의해 생성되는 IFN-감마, IL-2, IL-3, TNF 및 GM-CSF를 비롯한 여러 사이토카인의 합성을 억제하는 단백질이다. 구조상 IL-10은 이황화 결합에 관여하는 4개의 보존된 시스테인을 포함하는 약 160개의 아미노산으로 구성된 단백질이다.[33] IL-10은 감마-인터페론의 합성을 억제하는 앱스타인-바 바이러스 (Epstein-Barr virus) BCRF1 단백질과 말 헤르페스 바이러스 2 (말 헤르페스 바이러스 2) 단백질 E7과 매우 유사하다. 그것은 또한 인간 단백질 mda-7과 유사하지만 정도는 적다.[34] 인간 흑색종 세포에서 항증식 특성을 갖는 단백질. Mda-7에는 IL-10의 4개 시스테인 중 2개만 포함되어 있다.
인터루킨 11
인터루킨 11 (IL-11)은 거대 핵세포 생성을 자극하는 분비 단백질로 처음에는 혈소판 생성 증가로 이어질 것으로 생각되었으며 (이후 정상 혈소판 형성에 중복되는 것으로 나타났음) 파골 세포를 활성화하여 상피 세포 증식을 억제한다. 또한 세포사멸, 및 대식세포 매개체 생성 억제한다. 이러한 기능은 IL-11의 조혈, 골 및 점막 보호 효과를 매개하는 데 특히 중요할 수 있다.[35]
인터루킨 12
인터루킨 12 (IL-12)는 35 kDa 알파 서브 유닛과 40 kDa 베타 서브 유닛으로 구성된 이황화결합 헤테로다이머이다. 이것은 Leishmania, Toxoplasma, 홍역 바이러스 및 인간 면역 결핍 바이러스 1 (HIV)과 같은 다양한 세포 내 병원체에 대한 정상적인 숙주 방어를 포함하여 Th1 세포 면역 반응의 자극 및 유지에 관여한다. IL-12는 또한 자연 살해 세포의 세포 독성 기능을 강화하는 데 중요한 역할을 하며[36][37] 염증성 장 질환 및 다발성 경화증과 같은 병리학적 Th1 반응에서 역할을 한다. 이러한 질병에서 IL-12 활성의 억제는 치료적 이점을 가질 수 있다. 한편, 재조합 IL-12의 투여는 병리학적 Th2 반응과 관련된 상태에서 치료적 이점을 가질 수 있다.[38][39]
인터루킨 13
인터루킨 13 (IL-13)은 염증 및 면역 반응의 조절에 중요한 역할을 할 수 있는 다발성 사이토카인이다.[40] 염증성 사이토카인 생산을 억제하고 인터페론-감마 합성을 조절하는 IL-2와 상승작용을 한다. IL-4 및 IL-13의 서열은 관련이 없다.[41]
인터루킨 15
인터루킨 15 (IL-15)는 세포 면역 반응의 자극 및 유지를 포함하여 다양한 생물학적 기능을 가진 사이토카인이다.[42] IL-15는 IL-15와 IL-15R 알파 및 IL-2R 베타 및 IL-2R 감마 (일반적인 감마 사슬, γc)를 포함하는 IL-2R 성분과의 상호작용을 필요로 하는 T 림프구의 증식을 자극하지만 IL은 그렇지 않다.
인터루킨 17
인터루킨 17 (IL-17)은 활성화된 기억 T세포에 의해 생성되는 강력한 전염증성 사이토카인이다.[43] 이 사이토카인은 염증 유발 특성, 호중구 모집 역할, 선천 및 적응 면역의 중요성을 특징으로 한다. IL-17은 RA, 알레르기, 천식, 건선 등과 같은 많은 자가면역 질환의 염증에 중요한 역할을 할 뿐만 아니라 이러한 질병의 발병 기전에서도 중요한 역할을 한다. 또한 일부 연구에서는 IL-17이 종양 형성(종양의 초기 형성) 및 이식 거부에 역할을 한다는 것을 발견했다.[44] IL-17 계열은 척추동물 진화 전반에 걸쳐 고도로 보존된 것으로 보이는 독특한 신호 시스템을 나타내는 것으로 생각된다.[43]
↑“Cloning and characterization of an alternatively processed human type II interleukin-1 receptor mRNA”. 《The Journal of Biological Chemistry》 271 (34): 20965–72. Aug 1996. doi:10.1074/jbc.271.34.20965. PMID8702856.
↑“beta-Trefoil fold. Patterns of structure and sequence in the Kunitz inhibitors interleukins-1 beta and 1 alpha and fibroblast growth factors”. 《Journal of Molecular Biology》 223 (2): 531–43. Jan 1992. doi:10.1016/0022-2836(92)90668-A. PMID1738162.
↑ 가나“Secondary structure of human interleukin 2 from 3D heteronuclear NMR experiments”. 《Biochemistry》 31 (33): 7741–4. Aug 1992. doi:10.1021/bi00148a040. PMID1510960.
↑ 가나“Human interleukin-5 expressed in Escherichia coli: assignment of the disulfide bridges of the purified unglycosylated protein”. 《FEBS Letters》 283 (1): 61–4. May 1991. doi:10.1016/0014-5793(91)80553-F. PMID2037074.
↑ 가나다“Evidence for the importance of a positive charge and an alpha-helical structure of the C-terminus for biological activity of human IL-6”. 《FEBS Letters》 282 (2): 265–7. May 1991. doi:10.1016/0014-5793(91)80491-K. PMID2037043.
↑ 가나다“Disulfide structures of human interleukin-6 are similar to those of human granulocyte colony stimulating factor”. 《Archives of Biochemistry and Biophysics》 272 (1): 144–51. Jul 1989. doi:10.1016/0003-9861(89)90205-1. PMID2472117.
↑“Crystal structure of recombinant human interleukin-4”. 《The Journal of Biological Chemistry》 267 (28): 20371–6. Oct 1992. doi:10.2210/pdb2int/pdb. PMID1400355.
↑“Human P40/IL-9. Expression in activated CD4+ T cells, genomic organization, and comparison with the mouse gene”. 《Journal of Immunology》 144 (11): 4235–41. Jun 1990. PMID1971295.
↑“Hematopoietin sub-family classification based on size, gene organization and sequence homology”. 《Current Biology》 3 (9): 573–81. September 1993. doi:10.1016/0960-9822(93)90002-6. PMID15335670.
↑“Crystal structure of interleukin-10 reveals the functional dimer with an unexpected topological similarity to interferon gamma”. 《Structure》 3 (6): 591–601. Jun 1995. doi:10.1016/S0969-2126(01)00193-9. PMID8590020.
↑“Subtraction hybridization identifies a novel melanoma differentiation associated gene, mda-7, modulated during human melanoma differentiation, growth and progression”. 《Oncogene》 11 (12): 2477–86. Dec 1995. PMID8545104.
↑“Role of IL-15 on monocytic resistance to human herpesvirus 6 infection”. 《The New Microbiologica》 23 (2): 105–12. Apr 2000. PMID10872679.
↑ 가나“IL-17: prototype member of an emerging cytokine family”. 《Journal of Leukocyte Biology》 71 (1): 1–8. January 2002. doi:10.1189/jlb.71.1.1. PMID11781375.
↑“Biological activity of IL-4 and IL-13 on human endothelial cells: functional evidence that both cytokines act through the same receptor”. 《Int Immunol》 8 (12): 1915–25. Dec 1996. doi:10.1093/intimm/8.12.1915. PMID8982776.
