클라불란산은 스스로는 항생제 효과가 없어서 페니실린 그룹 항생제와 함께 투여한다. 아목시실린이 도입된 후 시간이 지남에 따라 몇몇의 세균은 기본적인 베타-락탐계열 항생제에 내성을 띄도록 진화했다. 아목시실린은 펩티도글리칸 합성을 통해 세균이 세포막을 형성하는 DD-트랜스펩티다아제를 베타-락탐 고리를 형성하여 응고시킨다. 하지만 진화에 따라 세균은 베타-락타메이스라는 효소를 생성함으로써 베타-락탐 고리를 가수분해하여 DD-트랜스펩티다아제을 응고시키는 것을 저해한다. 클라불란산은 이 베타-락타메이스를 응고시켜 베타-락타메이스로부터 베타-락탐 고리가 가수분해되는 것을 막고 아목시실린이 제 효과를 낼 수 있도록 하는 역할을 한다.[1]
아미노산의 일종인 아르기닌과 글리세르알데하이드 3-인산으로부터 생합성된다. 베타-락탐 유사 구조로 인해 구조적으로 페니실린과 비슷해 보이지만, 페니실린과는 다른 합성 경로 및 합성 효소를 필요로 한다. 클라불란산은 스트렙토마이세스 클라불리게루스균에 의해 합성되는 물질로, 글리세르알데하이드 3-인산염과 L-아르기닌에서 합성이 시작된다.[5][6] 모든 중간단계 산물이 알려져 있긴 하지만, 각 효소 반응 기작은 아직 완전히 알려지지는 않았다. 생합성에는 주로 클라바민산 합성효소(Clavaminate synthase), 베타-락탐 합성효소, N2-(2-카르복시에틸)-L-아르기닌 합성효소(CEA) 등 3가지 효소가 사용된다.[5] 클라바민산 합성효소는 클라불란산 유전자군(gene cluster)의 orf5에 의해 암호화되는 비헤메 철 알파-케토글루타르산 의존 산소 첨가 효소이다. 이 효소의 구체적 작동 기작에 대해선 아직 완전히 이해되지는 않지만, 클라불란산의 전반적인 합성의 3가지 단계를 조절한다. 3가지 단계는 모두 촉매 철 중심부의 동일한 영역에서 발생하지만 순차적으로 발생하지는 않으며, 클라불란산 구조의 다른 영역에도 영향을 미친다.[7]
베타-락탐 합성효소는 클라불란산 유전자군 orf3에 의해 암호화되는 단백질로 54.5 kDa의 크기를 가지며, B군 효소인 아스파라긴합성효소와 유사한 형태를 가진다. 이 효소의 정확한 작동 기작은 아직 밝혀지지 않았지만, CEA 합성효소 및 아데노신 삼인산과 함께 작용하는 것으로 보인다.[8]
CEA 합성효소는 60.9 kDA의 크기를 가지는 단백질로, 클라불란산 생합성 유전자군에서 처음으로 발견되는 첫 번째 유전자이며 orf2에 암호화되어있다. 이 역시 구체적인 작동 기작은 연구중이나, 클라불란산 생합성의 첫 단계인 티아민 디포인산(TDP, 티아민 피로인산)이 존재하는 상태에서 글리세르알데하이드 3-인산과 L-아르기닌을 결합시키는 능력을 가지고 있다는 사실은 알려져 있다.[9]
1974~1975년에 비첨사에서 근무하는 영국인 과학자들이 스트렙토마이세스 클라불리게루스라는 이름의 세균에서 발견하였다. 여러 시도 끝에 1981년 마침내 이 약물에 대한 미국 특허 보호를 신청했고, 1985년에는 특허번호 4,525,352, 4,529,720, 4,560,552이 부여되었다.
↑Busby, RW; Townsend, CA (Jul 1996). “A single monomeric iron center in clavaminate synthase catalyzes three nonsuccessive oxidative transformations.”. 《Bioorganic & Medicinal Chemistry》 4 (7): 1059–64. doi:10.1016/0968-0896(96)00088-0. PMID8831977.
↑Bachmann, BO; Townsend, CA (2000년 9월 19일). “Kinetic mechanism of the beta-lactam synthetase of Streptomyces clavuligerus.”. 《Biochemistry》 39 (37): 11187–93. doi:10.1021/bi000709i. PMID10985764.
↑Khaleeli, Nusrat; Li, Rongfeng; Townsend, Craig A. “Origin of the β-Lactam Carbons in Clavulanic Acid from an Unusual Thiamine Pyrophosphate-Mediated Reaction”. 《Journal of the American Chemical Society》 121 (39): 9223–9224. doi:10.1021/ja9923134.
↑Joint Formulary Committee. British National Formulary, 47th edition. London: British Medical Association and Royal Pharmaceutical Society of Great Britain; 2004.
