Гистидиндекарбоксилаза (сокр. ГДК, HDC, КФ4.1.1.22) — декарбоксилирующий фермент из класса лиаз, катализирующий процесс декарбоксилирования молекулы протеиногенной аминокислоты гистидина по реакции:
Гистидиндекарбоксилаза является единственным участником пути синтеза гистамина, происходящего в одностадийной реакции. Гистамин не может быть получен каким-либо другим известным ферментом[4].
Структура активного центра HDC. Пиридоксальфосфат обычно ковалентно связан с HDC на лизине 305. Он также удерживается на месте с водородными связями с другими соседними аминокислотами. Здесь активный сайт показан с PLP, связанным с ингибирующим остатком метилового эфира гистидина, который необходим для кристаллизации[8]. Сгенерировано из 4E1O.
Гистидиндекарбоксилаза представляет собой пиридоксальзависимую декарбоксилазу группы II вместе с декарбоксилазой ароматических аминокислот и тирозиндекарбоксилазой. HDC экспрессируется в виде зимогена массой 74 кДа, который не является ферментативно функциональным[8][9]. Только после посттрансляционной модификации фермент становится активным. Эта модификация состоит из усечения бо́льшей части С-концевой цепи белка (частичный протеолиз), уменьшая молекулярную массу пептида до 54 кДа.
Гистидиндекарбоксилаза существует как гомодимер с несколькими аминокислотами из соответствующей противоположной цепи, стабилизирующей активный сайт HDC. В состоянии покоя HDC пиридоксальфосфат ковалентно связывается как основание Шиффа с лизином 305 и стабилизируется несколькими водородными связями с соседними аминокислотами — аспартатом 273, серином 151 и серином 354 противоположной цепи[8]. HDC содержит несколько областей, которые последовательно и структурно подобны тем, которые присутствуют в ряде других пиридоксальзависимых декарбоксилаз[10]. Это особенно заметно вблизи остатка активного лизина 305[11].
HDC декарбоксилирует гистидин с использованием кофактора PLP, первоначально связанного как основание Шиффа, с лизином 305[12].
Гистидин инициирует реакцию, вытесняя лизин 305 и образуя альдимин с PLP. Затем карбоксильная группа гистидина покидает молекулу, образуя углекислый газ. Наконец, PLP повторно образует свою исходное основание Шиффа в лизине 305, и гистамин высвобождается. Этот механизм очень похож на тот, который используется другими пиридоксальзависимыми декарбоксилазами. В частности, альдимин-промежуточное соединение является общей чертой всех известных PLP-зависимых декарбоксилаз[13]. HDC является высокоспецифичной для её гистидинового субстрата[14].
Биологическое значение
Гистидиндекарбоксилаза является основным биологическим источником гистамина. Гистамин является важным биогенным амином, который замедляет многочисленные физиологические процессы. Существует четыре разных рецептора гистамина: H1, H2, H3 и H4[4], каждый из которых несёт различное биологическое значение. H1 модулирует несколько функций центральной и периферической нервной системы, включая суточный ритм, температуру тела и аппетит[15]. Активация H2-рецептора приводит к секреции желудочной кислоты и релаксации гладких мышц[16][17]. H3 контролирует оборот гистамина путём ингибирования синтеза гистамина и его высвобождения[18]. Наконец, H4 играет роль в хемотаксисе тучных клеток и производстве цитокинов[15].
Антигистаминные препараты — это класс препаратов, предназначенных для снижения нежелательных эффектов вызванных избыточной секрецией гистамина в организме. Типичные антигистамины блокируют специфические рецепторы гистамина, в зависимости от того, какую физиологическую цель они выполняют[20]. Например, дифенгидрамин, нацелен и ингибирует Н1-рецептор гистамина, и как следствие происходит облегчение симптомов аллергических реакций. Ингибиторы гистидиндекарбоксилазы могут быть предположительно использованы в качестве нетипичных антигистаминов. Было показано, что тритокуалин, а также различные катехины, такие как эпигаллокатехин-3-галлат, основной компонент зелёного чая, нацелены на HDC и гистамин-секретируемые клетки (тучные клетки, базофилы, эозинофилы и др.), снижая уровни гистамина и обеспечивая противовоспалительные, противоопухолевые и антиангиогенные эффекты[21].
Мутации в гене для гистидиндекарбоксилазы наблюдались в одном семействе с синдромом Туретта (TS) и, как полагают, не учитываются в большинстве случаев TS[22].
Примечания
↑Epps H.M. Studies on bacterial amino-acid decarboxylases: 4. l(-)-histidine decarboxylase from Cl. welchii Type A (англ.) // Biochemical Journal[англ.] : journal. — 1945. — Vol. 39, no. 1. — P. 42—6. — PMID16747851. — PMC1258146.
↑Riley W.D., Snell E.E. Histidine decarboxylase of Lactobacillus 30a. IV. The presence of covalently bound pyruvate as the prosthetic group (англ.) // Biochemistry : journal. — 1968. — October (vol. 7, no. 10). — P. 3520—3528. — doi:10.1021/bi00850a029. — PMID5681461.
↑West, R. E.; Zweig, A.; Shih, N. Y.; Siegel, M. I.; Egan, R. W.; Clark, M. A. Identification of two H3-histamine receptor subtypes (англ.) // Molecular Pharmacology[англ.] : journal. — 1990. — 1 November (vol. 38, no. 5). — P. 610—613. — ISSN0026-895X. — PMID2172771.