Де Санктис родился в семье небогатого землевладельца. Начал изучать право в Неаполе, но затем бросил учебу, чтобы посвятить себя литературе и философии. Изучал риторику в престижной частной школе Marchese Basilio Puoti.
Основал и до 1848 вёл частную школу по изучению итальянской грамматики, риторики, эстетики и философии.
Во время революционных событий в 1848 году был назначен правительством Италии генеральным секретарём (министром) Департамента народного просвещения. После подавления революции и начала реакции в Италии, бежал в Козенца, однако был арестован в 1850 году и три года провёл в тюрьме в Неаполе.
Находясь в заключении, сосредоточился на изучении немецкого языка, истории средневековой немецкой поэзии, занялся переводами стихов Ф. Шиллера и Гёте, философскими трудами Розенкранца и Гегеля.
Освобожденный при условии отъезда в США, бежал на Мальту, а затем отправился в Турин, где читал лекции по творчеству Данте, в частности, его «Божественной комедии».
Репутация известного специалиста средневековой итальянской литературы способствовала его назначению в 1856 году профессором эстетики и итальянской литературы Швейцарской высшая школы в Цюрихе.
В 1860 году Де Санктис вернулся в Неаполь и был назначен министром народного просвещения, позже занимал этот пост в Королевстве Италия в 1861, 1878 и 1879. Основал журнал «l’Italia».
В 1871 году стал профессором сравнительной литературе в университете Неаполя.
Де Санктис воспитал ряд учеников, среди которых наиболее известен Бенедетто Кроче.
Один из наиболее известных трудов Франческо де Санктиса — опубликованная в двух томах в 1870—1871 гг. «История итальянской литературы», первое, по-настоящему полное и глубокое исследование итальянской литературы.
Произведения философа Де Санктиса оказали определенное влияние на эстетическую мысль второй половины XIX столетия. Кроме того, его влияние как критика в итальянской литературе остается сильным до настоящего времени.
Избранная библиография
Средняя младшая школа "Ф. Де Санктис" (Сесса-Аурунка)
Saggi critici, Rondinella, Napoli 1849
La prigione, Benedetto, Torino 1851
Saggi critici, Napoli, 1869
Storia della letteratura italiana, Morano, 1870
Un viaggio elettorale, Morano, Napoli 1876
Studio sopra Emilio Zola, Roma, XVI 1878
Nuovi saggi critici,, Morano, Napoli, 1879
Zola e l’assommoir, Treves, Milano 1879
Saggio sul Petrarca, Morano, Napoli 1883
Studio su G.Leopardi, a cura di R. Bonari, Morano, Napoli 1885
La giovinezza di Francesco De Sanctis, a cura di Виллари, Паскуале, Morano, Napoli 1889
Purismo illuminismo storicismo, scritti giovanili e frammenti di scuola, lezioni, a cura di A. Marinari, 3 voll., Einaudi, Torino 1975
La crisi del romanticismo, scritti dal carcere e primi saggi critici, a cura di M. T. Lanza, introd. di G. Nicastro, Einaudi, Torino 1972
Lezioni e saggi su Dante, corsi torinesi, zurighesi e saggi critici, a cura di S. Romagnoli, Einaudi, Torino 1955, 1967
Saggio critico sul Petrarca, a cura di N. Gallo, introduzione di Natalino Sapegno, Einaudi, Torino 1952
Verso il realismo, prolusioni e lezioni zurighesi sulla poesia cavalleresca, frammenti di estetica e saggi di metodo critico, a cura di N. Borsellino, Einaudi, Torino 1965
Storia della letteratura italiana a cura di N. Gallo, introd. di N. Sapegno, 2 voll., Einaudi, Torino 1958
История итальянской литературы / Пер. с итал. Под ред. Д. Е. Михальчи. С послесл. Д. Е. Михальчи и М. Ф. Овсянникова [с. 559—587]. — М.: Издательство иностранной литературы, 1963—1964. — 2 т.
Manzoni, a c. di C. Muscetta e D. Puccini, Einaudi, Torino 1955
La scuola cattolica-liberale e il romanticismo a Napoli, a cura di C. Muscetta e G. Candeloro, Einaudi, Torino 1953
Mazzini e la scuola democratica, a cura degli stessi, Einaudi, Torino 1951, 1961
Leopardi, a cura di C. Muscetta e A. Perna, Einaudi, Torino 1961
L’arte, la scienza e la vita, nuovi saggi critici, conferenze e scritti vari, a c. di M. T. Lanza, Einaudi, Torino 1972
Il Mezzogiorno e lo Stato unitario, scritti e discorsi politici dal 1848 al 1870, a c. di F. Ferri, Einaudi, Torino 1960
I partiti e l’educazione della nuova Italia, a c. di N. Cortese, Einaudi, Torino 1970
Un viaggio elettorale, seguito da discorsi biografici, dal taccuino elettorale e da scritti politici vari, a cura di N. Cortese, Einaudi, Torino 1968
Epistolario (1836—1862) a c. di G. Ferretti, M. Mazzocchi Alemanni e G. Talamo, 4 voll. 1956-69
Lettere a Pasquale Villari, a c. di F. Battaglia, Einaudi, Torino 1955
Lettere politiche (1865-80) a c. di A. Croce e G. B. Gifuni, Ricciardi, Milano-Napoli 1970
Lettere a Teresa, a cura di A. Croce, Ricciardi, Milano-Napoli 1954
Lettere a Virginia, a cura di Benedetto Croce, Laterza, Bari 1917
Mazzini, a cura di Vincenzo Gueglio, Genova, Fratelli Frilli, 2005. ISBN 88-7563-148-4