Слабовыраженная гиперфенилаланинемия без дефицита тетрагидробиоптерина

Слабовыраженная гиперфенилаланинемия без дефицита тетрагидробиоптерина — редкое метаболическое заболевание, при котором наблюдается небольшое повышение концентрации фенилаланина в крови, а также ряд неврологических нарушений различного характера и степени тяжести, в том числе двигательные нарушения и расстройства интеллекта. Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Альтернативное название заболевания — недостаточность DNAJC12.

Этиология

Заболевание вызывается гомозиготными либо сложными гетерозиготными мутациями гена DNAJC12, кодирующего один из белков-кошаперонов семейства DnaJ/HSP40. Считается, что DNAJC12 обеспечивает правильный фолдинг фермента фенилаланингидроксилазы (ФАГ) и поддерживает его в стабильном состоянии. Данный фермент отвечает за реакцию преобразования фенилаланина в тирозин. При мутациях гена DNAJC12 концентрация фермента ФАГ снижается и катализируемая им реакция замедляется, приводя к повышению уровней фенилаланина.^[1] Известно, что DNAJC12 также взаимодействует, помимо прочего, с ферментом тирозингидроксилазой и с обеими формами фермента триптофангидроксилазы — вероятно, это отчасти обуславливает снижение уровней метаболитов дофамина и серотонина у пациентов с мутациями гена DNAJC12.^[2]

Диагностика

По состоянию на 2023 год у большинства пациентов, описанных в литературе, при неонатальном скрининге обнаруживалось небольшое повышение уровня фенилаланина — намного менее выраженное, чем при фенилкетонурии. При дополнительном обследовании в спинномозговой жидкости, как правило, обнаруживается снижение уровней гомованилиновой кислоты (метаболита дофамина) и 5-гидроксииндолуксусной кислоты (основного метаболита серотонина).

Диагностика осложняется тем, что у небольшого количества пациентов при неонатальном скрининге уровень фенилаланина оказывается в норме, и его повышение может быть впервые выявлено со значительным запозданием — когда у пациента уже наблюдается отставание в развитии, умственная отсталость, или развиваются двигательные нарушения.^[2]^[3]

Концентрация двух птеринов — биоптерина и неоптерина — при недостаточности DNAJC12 остается в рамках нормы,^[2] что отличает это заболевание от недостаточности тетрагидробиоптерина, которая также может быть причиной развития гиперфенилаланинемии, но при некоторых формах которой могут наблюдаться колебания уровней биоптерина и неоптерина.^[4]

Терапия

Терапия недостаточности DNAJC12 направлена на коррекцию биохимических отклонений и включает назначение сапроптерина (синтетическая форма тетрагидробиоптерина), леводопы (прекурсор нейромедиатора дофамина) и 5-гидрокситриптофана (прекурсор нейромедиатора серотонина). Раннее начало терапии позволяет предотвратить развитие нарушений психики или смягчить уже возникшие нарушения.

История

Заболевание было впервые обнаружено в 2017 году у шести пациентов из четырёх не связанных между собой семей, причем у родителей пациентов наблюдалась близкая степень родства^[5]^[4].

Иллюстрации

Нормализация показателей развития у китайского пациента после обнаружения мутаций DNAJC12 и назначения дополнительной терапии. Для оценки использована шкала психомоторного развития Гезелла. В течение первого года жизни мальчик находился на диете с ограничением фенилаланина, поскольку после рождения у него была отмечена слабовыраженная гиперфенилаланинемия. После того как с помощью полноэкзомного секвенирования у него были выявлены мутации гена DNAJC12, он начал также получать 5-гидрокситриптофан (50 мг/сутки), леводопу (100 мг/сутки) и сапроптерин (25 мг/сутки). Из описания клинического случая, Mengting Li et al., 2020.^[6]

См. также

Фенилкетонурия — наиболее частая причина гиперфенилаланинемии, связанная с мутациями гена PAH
Недостаточность тетрагидробиоптерина — группа заболеваний, при которых гиперфенилаланинемия развивается вследствие дефицита тетрагидробиоптерина.

Ссылки

Hyperphenylalaninemia, mild, non-BH4-deficient — описание заболевания в генетическом каталоге OMIM.

Литература

Обзоры:

DNAJC12 deficiency: A new strategy in the diagnosis of hyperphenylalaninemias («Недостаточность DNAJC12: новая стратегия при диагностике гиперфенилаланинемии») — обзорная статья на английском, Blau et al., 2018.^[2]

Клинические рекомендации, руководства:

Клинические рекомендации. Классическая фенилкетонурия и другие виды гиперфенилаланинемии — группа авторов под эгидой Министерства Здравоохранения РФ, 2020 год.

Примечания

↑ Elhawary NA, AlJahdali IA, Abumansour IS, Elhawary EN, Gaboon N, Dandini M, Madkhali A, Alosaimi W, Alzahrani A, Aljohani F, Melibary EM, Kensara OA (July 2022). Genetic etiology and clinical challenges of phenylketonuria. Human Genomics. 16 (1): 22. doi:10.1186/s40246-022-00398-9. PMC 9295449. PMID 35854334.{{cite journal}}: Википедия:Обслуживание CS1 (не помеченный открытым DOI) (ссылка)
↑ ¹ ² ³ ⁴ Blau N, Martinez A, Hoffmann GF, Thöny B (January 2018). DNAJC12 deficiency: A new strategy in the diagnosis of hyperphenylalaninemias. Molecular Genetics and Metabolism. 123 (1): 1–5. doi:10.1016/j.ymgme.2017.11.005. PMID 29174366.
↑ Veenma D, Cordeiro D, Sondheimer N, Mercimek-Andrews S (December 2018). DNAJC12-associated developmental delay, movement disorder, and mild hyperphenylalaninemia identified by whole-exome sequencing re-analysis. European Journal of Human Genetics : EJHG. 26 (12): 1867–1870. doi:10.1038/s41431-018-0237-9. PMC 6244406. PMID 30139987.
↑ ¹ ² Opladen T, López-Laso E, Cortès-Saladelafont E, Pearson TS, Sivri HS, Yildiz Y, Assmann B, Kurian MA, Leuzzi V, Heales S, Pope S, Porta F, García-Cazorla A, Honzík T, Pons R, Regal L, Goez H, Artuch R, Hoffmann GF, Horvath G, Thöny B, Scholl-Bürgi S, Burlina A, Verbeek MM, Mastrangelo M, Friedman J, Wassenberg T, Jeltsch K, Kulhánek J, Kuseyri Hübschmann O (May 2020). Consensus guideline for the diagnosis and treatment of tetrahydrobiopterin (BH4) deficiencies. Orphanet Journal of Rare Diseases. 15 (1): 126. doi:10.1186/s13023-020-01379-8. PMC 7251883. PMID 32456656.{{cite journal}}: Википедия:Обслуживание CS1 (не помеченный открытым DOI) (ссылка)
↑ Anikster Y, Haack TB, Vilboux T, Pode-Shakked B, Thöny B, Shen N, Guarani V, Meissner T, Mayatepek E, Trefz FK, Marek-Yagel D, Martinez A, Huttlin EL, Paulo JA, Berutti R, Benoist JF, Imbard A, Dorboz I, Heimer G, Landau Y, Ziv-Strasser L, Malicdan MC, Gemperle-Britschgi C, Cremer K, Engels H, Meili D, Keller I, Bruggmann R, Strom TM, Meitinger T, Mullikin JC, Schwartz G, Ben-Zeev B, Gahl WA, Harper JW, Blau N, Hoffmann GF, Prokisch H, Opladen T, Schiff M (February 2017). Biallelic Mutations in DNAJC12 Cause Hyperphenylalaninemia, Dystonia, and Intellectual Disability. American Journal of Human Genetics. 100 (2): 257–266. doi:10.1016/j.ajhg.2017.01.002. PMC 5294665. PMID 28132689.
↑ Li M, Yang Q, Yi S, Qin Z, Luo J, Fan X (August 2020). Two novel mutations in DNAJC12 identified by whole-exome sequencing in a patient with mild hyperphenylalaninemia. Molecular Genetics & Genomic Medicine. 8 (8): e1303. doi:10.1002/mgg3.1303. PMC 7434608. PMID 32519510.