Родилась в Калифорнии в семье врача-англичанина и мексиканки, сестра бактериолога Джорджа Генри Наттолла. Получила образование во время длительного путешествия по Европе. Некоторое время была замужем за антропологом Альфонсом Пинаром, с которым официально развелась в 1888 году, однако именно он определил круг её научных занятий. После 1902 года бо́льшей частью проживала в Койоакане. В 1886 году опубликовала первое исследование керамических статуэток из Теотиуакана, однако впервые участвовала в археологических раскопках лишь в 1909 году (остров Ла-Исла-де-Сакрифиос близ Веракруса). Не имея формального академического статуса, Зелия Наттолл пользовалась высоким авторитетом в среде антропологов и археологов, состояла членом Археологического института Америки, Американского философского общества (седьмая женщина, избранная в его ряды); участница международных конгрессов американистов, опубликовала более 70 монографий, статей и изданий доколумбовых рукописей и архивных документов. В 1896 году входила в американскую делегацию на коронацииНиколая II и Александры Фёдоровны.
Несмотря на множество достижений, З. Наттолл придерживалась антикварного метода и допускала серьёзные ошибки: так, она считала, что цивилизации Старого и Нового света развивались синхронно, а финикийцы пересекали Атлантический океан. Как общественный деятель, она активно занималась возрождением древнемексиканских традиций и в 1928 году впервые с XVI века организовала празднование ацтекского Нового года. После кончины оказалась забыта, однако с начала XXI века её научное наследие стало интенсивно изучаться. Первая биография Зелии Наттолл была опубликована в 2023 году.