Фармакометрика

Фармакометрика — это область изучения методологии и применения моделей для моделирования заболеваний и измерения фармакологических эффектов. Она использует математические модели биологии, фармакологии, патологической и нормальной физиологии для описания и количественной оценки взаимодействий между ксенобиотиками и организмом субъекта (как людьми, так и другими живыми организмами), включая благоприятные и неблагоприятные эффекты ^[1]. Обычно фармакометрика применяется для количественной оценки информации о лекарствах, заболеваниях и исследованиях с целью содействия эффективной разработке лекарств, принятию регуляторных решений и рациональному назначению лекарственных препаратов.

В фармакометрике используются модели, основанные на фармакологии, нормальной и патологической физиологии для количественного анализа взаимодействия между лекарствами и организмом пациента. Это включает системную фармакологию, фармакокинетику, фармакодинамику и прогрессирование заболевания с акцентом на популяции и изменчивость.

Д. Моулд и Р. Аптон дают обзор основных концепций моделирования популяций, симуляции и разработки лекарств на основе моделей ^[2].

Один из основных аспектов фармакометрики — это понимание вариативности реакции на лекарства. Вариативность может быть предсказуемой (например, из-за различий в весе тела или функции почек) или явно непредсказуемой (отражение текущего недостатка знаний).

Термин «фармакометрика» впервые появился в литературе в предисловии к книге 1964 года «Оценка активности лекарственных средств: Фармакометрика» ^[3]:

Однако позже в конце предисловия редакторы заявляют:

Фармакокинетические модели представляют собой структуры, предназначенные для характеристики среднего фармакокинетического поведения лекарственного средства в популяции. Учитывая межиндивидуальную вариабельность, эти модели дают представление об основных тенденциях и вариабельности ответов на лекарства в различных группах пациентов. Их применение распространяется на оптимизацию схем дозирования на популяционном уровне.

Фармакодинамические модели направлены на выявление сложной взаимосвязи между концентрацией препарата и его воздействием на организм. Это включает как желаемые терапевтические эффекты, так и потенциальные побочные эффекты. Определяя динамику воздействия препарата во времени, эти модели способствуют прогнозированию эффективности и неблагоприятных явлений, помогая определить оптимальные стратегии дозирования.

Физиологически обоснованные фармакокинетические модели (Physiologically based Pharmacokinetics, PBPK) объединяют физиологическую информацию для симуляции поведения лекарства в различных тканях и органах. Эти модели учитывают специфический для органа кровоток, проницаемость тканей и свойства лекарств, что позволяет предсказывать концентрацию лекарства в определенных местах. PBPK-модели играют важную роль в понимании сложного поведения лекарств.

Модели «экспозиция — ответ» устанавливают связь между воздействием лекарства и клиническим ответом. Они играют решающую роль в определении оптимального терапевтического диапазона и прогнозировании вероятности эффективности или неблагоприятных эффектов. Эти модели помогают подобрать дозу индивидуально на основе желаемых клинических результатов.

Модели взаимодействия лекарств исследуют влияние взаимодействий между различными лекарственными препаратами на их фармакокинетику или фармакодинамику. Эти модели позволяют предсказать воздействие совместно назначаемых препаратов друг на друга, помогая выявить потенциальные риски и скорректировать дозировки при приеме нескольких лекарственных препаратов.

Естественное течение болезни часто динамично и имеет тенденцию ухудшаться без лечения. Моделирование развития болезни в основном используется для понимания взаимосвязи между лечением, изменениями биомаркеров и клиническими исходами. Эти модели описывают траекторию болезни, отслеживая изменения уровня биомаркера или другого клинически значимого показателя, отражающего состояние болезни с течением времени ^[4]. Существует три основных класса моделей развития болезней: эмпирические, полумеханистические и основанные на системной биологии ^[5]. Большинство моделей развития заболеваний являются эмпирическими, описывающими траекторию заболевания, а не физиологические основы болезни ^[6]. Простейшей моделью, используемой для описания развития болезни, является линейная модель, предполагающая, что изменение состояния болезни со временем остается постоянным.

Модели системной фармакологии объединяют фармакокинетику, фармакодинамику и системную биологию для всестороннего понимания эффектов лекарств. Учитывая сложное взаимодействие между лекарствами, биологическими системами и путями развития заболеваний, эти модели способствуют комплексному подходу к разработке лекарств и персонализированной медицине.

Механистические модели обеспечивают детальное понимание основных биологических и физиологических процессов, управляющих поведением лекарств. Эти модели дают представление о механизмах, влияющих на всасывание, распределение, метаболизм и выведение лекарств, помогая предсказывать реакции на лекарства в различных сценариях.

Модели исследования описывают отклонения от номинального протокола исследования, вызванные такими факторами, как отказ пациентов от участия и несоблюдение режима дозирования.

Исторически фармакометрика была представлена в соответствующих организациях по клинической фармакологии и статистике. Ряд небольших местных организаций в Европе, США и Новой Зеландии / Австралии проводили локальные встречи. В начале 1990-х было организовано собрание Population Approach Group in Europe (PAGE), которое с тех пор проводится ежегодно, хотя официальной организации как таковой не существовало. Этт и Уильямс предоставили исторический контекст, который позволяет оценить эволюцию фармакометрики ^[7].

В 2011 году рядом местных групп было основано Американское общество фармакометрики (American Society of Pharmacometrics, ASoP), и в течение шести месяцев более 600 членов по всему миру присоединились к этой организации. В 2012 году ASoP превратилось в Международное общество фармакометрики (International Society of Pharmacometrics, ISoP), чтобы отразить растущее число международных членов. Рост ISoP продолжается, и в настоящее время общество насчитывает более 1000 членов примерно из 30 стран мира ^[8]. Региональные группы включают PAGE в Европе ^[9] и PAGANZ (Population Approach Group of Australia & New Zealand) в Австралии и Новой Зеландии ^[10].

Специалисты в области фармакометрики, как правило, имеют образование в таких областях, как фармация, клиническая фармакология, статистика, медицина или инженерное дело.

Первым профессором по фармакометрике был Матс Карлссон из Уппсальского университета ^[11].

Основные журналы, которые публикуют работы по фармакометрике:

• American Association of Pharmaceutical Scientists Journal (AAPS J);
• Clinical Pharmacology & Therapeutics: Pharmacometrics & Systems Pharmacology (CPT: PSP);
• Clinical Pharmacology & Therapeutics (CPT);
• Journal of Pharmacokinetics and Pharmacodynamics (J PKPD).

1. ↑ Jeffrey S. Barrett, Michael J. Fossler, K. David Cadieu, Marc R. Gastonguay. Pharmacometrics: A Multidisciplinary Field to Facilitate Critical Thinking in Drug Development and Translational Research Settings (англ.) // The Journal of Clinical Pharmacology. — 2008-05. — Vol. 48, iss. 5. — P. 632–649. — ISSN 0091-2700. — doi:10.1177/0091270008315318.
2. ↑ Dr Mould, Rn Upton. Basic Concepts in Population Modeling, Simulation, and Model‐Based Drug Development (англ.) // CPT: Pharmacometrics & Systems Pharmacology. — 2012-09. — Vol. 1, iss. 9. — P. 1–14. — ISSN 2163-8306. — doi:10.1038/psp.2012.4.
3. ↑ Laurence, D.R.; Bacharach, A.L. Evaluation of Drug Activities: Pharmacometrics. — London: Academic Press, 1964.
4. ↑ Ette EI, Williams PJ. Pharmacometrics : the science of quantitative pharmacology. — Hoboken: N.J.: John Wiley & Sons., 2007. — ISBN 978-0-470-08796-1.
5. ↑ Sarah F. Cook, Robert R. Bies. Disease Progression Modeling: Key Concepts and Recent Developments (англ.) // Current Pharmacology Reports. — 2016-10. — Vol. 2, iss. 5. — P. 221–230. — ISSN 2198-641X. — doi:10.1007/s40495-016-0066-x.
6. ↑ Schmidt S, Derendorf H. Applied pharmacometrics. — New York, 2014. — ISBN 978-1-4939-1304-6..
7. ↑ Williams, PJ. Pharmacometrics: The Science of Quantitative Pharmacology. — John Wiley & Sons. p. 1., 2007.
8. ↑ International Society of Pharmacometrics (ISoP)  (неопр.).
9. ↑ Population Approach Group Europe (PAGE)  (неопр.).
10. ↑ Population Approach Group of Australia and New Zealand (PAGANZ)  (неопр.).
11. ↑ "Uppsala Pharmacometrics". Uppsala University.  (неопр.)