В марте 1992 года был зачислен в отряд НАСА в составе четырнадцатого набора, кандидатом в астронавты. Стал проходить обучение по курсу Общекосмической подготовки (ОКП). По окончании курса, в августе 1993 года получил квалификацию «специалист полёта» и назначение в Офис астронавтов НАСА. С апреля по ноябрь 1993 года он занимался вопросами: главные двигатели шаттла, твердотопливные ракетные ускорители, внешний бак и безопасность полётов астронавтов. В сентябре 1993 года в списке для получения полётного задания Смит стал первым.
Второй полёт — STS-82[6], шаттл «Дискавери». C 11 по 21 февраля 1997 года в качестве «специалист полёта». Цель второго полёта к телескопу — проведение технического обслуживания и замена научных приборов на космическом телескопеимени Хаббла[7]. Во время полёта совершил три выхода в открытый космос: 14 февраля 1997 года, продолжительность — 6 часов 42 минуты, 16 февраля — 7 часов 11 минут, 18 февраля — 5 часов 17 минут. Продолжительность полёта составила 9 суток 23 часа 38 минут[8].
Третий полёт — STS-103[9], шаттл «Дискавери». C 20 по 28 декабря 1999 года в качестве «специалист полёта». Целью полёта — ремонт и дооснащение космического телескопа «Хаббл». За время полёта было совершено три (из запланированных четырёх) выхода в открытый космос (общей продолжительностью 24 часа 33 минуты), ставших вторым, третьим и четвёртым выходами по длительности в истории космической программы (рекордный выход был совершён в 1992 году, во время полёта STS-49). Во время полета совершил два выхода в открытый космос: 22 декабря 1999 года, продолжительность — 8 часов 15 минут. Основная задача: демонтаж и замена 2-го, 3-го и 1-го блоков гироскопов. Выход был запланирован на 6 часов 15 минут, но оказался вторым по длительности в истории космической программы (первый в мае 1992 года во время полётов STS-49 — 8 часов 29 минут). 24 декабря — 8 часов 8 минут. Замена передатчика SSAt-2, установка записывающего устройства SSR-3. Стивен Смит по итогам выходов набрал 35 часов 33 минуты внекорабельной деятельности и вышел на второе место в США после Джерри Росса (44 часа 11 минут).[10] Продолжительность полёта составила 7 суток 23 часа 12 минут[11].
Четвёртый полёт — STS-110[12], шаттл «Атлантис». C 8 по 19 апреля 2002 года в качестве «специалиста полёта». В полёте Атлантис STS-110 были впервые установлены три основных двигателя SSME последней модификации Block II. Основной задачей полёта являлась доставка на Международную космическую станцию (МКС) центральной секции S0 Основной фермы, мобильного транспортёра MT (англ.Utility Transfer Assembly — UTA) и грузов.[13]. Во время полета совершил два выхода в открытый космос: 11 апреля 2002 года, продолжительность — 7 часов 48 минут, Стивен Смит и Рекс Уолхайм, фиксация секции фермы S0 и 14 апреля — 6 часов 27 минут, Стивен Смит и Рекс Уолхайм, переключение питания манипулятора SSRMS на сеть S0. Продолжительность полёта составила 10 суток 19 часов 44 минуты[14].
Общая продолжительность внекорабельной деятельности (ВКД) за 7 выходов — 49 часов 48 минут. Общая продолжительность полётов в космос — 40 дней 0 часов 21 минуту.