Генетика макуларне дегенерације повезане са старењем

Генетика макуларне дегенерације повезане са старењем
Класификација и спољашњи ресурси
МКБ-10H35.3
МКБ-9-CM362.50
DiseasesDB11948
MedlinePlus001000
eMedicinearticle/1223154
MeSHD008268

Генетика макуларне дегенерације повезане са старењем је уобичајена полигена болест у којој учествује више генетских варијанти, као и фактори животне средине и животног стила, који доприносе ризику од болести, при чему сваки додаје малу до умерену количину повећаног ризика. Ризик од развоја болести је најмање три пута већи код људи који имају члана породице са макуларном дегенерацијом повезаном са старењем (акроним АМД од енг. речи Age-related macular degeneration) него код оних који немају сродника у првом колену са АМД. Овај ризик се повећава када чланови уже породице имају болест, при чему је једна студија проценила и до 27,8 пута већи ризик код погођеног родитеља и 12 пута повећан ризик за оне са оболелеим братом или сестром.[1][2][3][4][5][6][7]

Етиологија

Неколико генетских варијанти је доследно повезано са АМД-ом. Уобичајена кодирајућа варијанта Y402H у гену фактора комплемента H (CFH) је прва идентификована. Однос шанси повезан са хомозиготношћу за варијанту ризика за све категорије АМД се процењује да је између 2,45 и 3,33. Односи шансе су већи, између 3,5 и 7,4, за напредне суве и влажне облике АМД-а.[8][9][10]

Неколико других генетских локуса у алтернативној каскади комплемента се такође доследно показало да утичу на ризик од АМД. Ово укључује друге варијанте у CFH ,[11] као и друге гене: фактор B (BF)/комплемента компонента 2 (C2),[11][12] компонента комплемента 3 (C3),[13] [14] и фактор комплемента I (CFI).[15][16][17][18]

Неколико гена који нису укључени у каскаду комплемента су такође се могу укључити у АМД. Варијације у HTRA1/ARMS2 локусу на хромозому 10 су убедљиво повезане са АМД, са величином ефекта сличном или већом од оне која се примећује код CFH .[19] Функција овог гена није у потпуности схваћена, али постоје докази да даје већи ризик за влажну АМД него за географску атрофију.[20]

Такође је утврђено да ретке генетске варијанте у систему комплемента играју важну улогу у АМД.[21] Овакве ретке варијанте су описане у генима фактора комплемента Н CFH, фактора комплемента I (CFI), фактора комплемента 9 (C9) и фактора комплемента 3 (C3) .[22]

Пријављено је да су хепатична липаза C (LIPC) и ткивни инхибитор металопротеиназе 3 (TIMP3) повезани са АМД у великим студијама везаним за читав геном.[23][24] LIPC, нови АМД ген, укључен је у метаболизам липопротеина холестерола високе густине (ХДЛ),[23][25] а TIMP3 је умешан у менделски, рани облик макуларне дегенерације познат као Sorsby's fundus dystrophy.

Међународни геномски конзорцијум за АМД открио је укупно 52 генетске варијанте које су повезане са АМД-ом. Ове варијанте се налазе међу 34 локуса. Такође је идентификована генетска варијанта близу MMP9 специфична за неоваскуларни облик АМД.[21]

Клиничке карактеристике

Чак и пре идентификације претходно описаних генетских асоцијација, сматрало се да је инфламаторна каскада важна компонента у патофизиологији АМД,[26] а студија је показала да је маркер системске упале, Ц-реактивни протеин, повезан са АМД.[3]  Постојање вишеструких, комплементарно повезаних алела ризика за АМД дало је даљу подршку овој теорији и бацило светло на улогу неконтролисане активације алтернативног пута комплемента у овој болести.

CFH[а] инхибира алтернативни пут комплемента блокирањем формирања и убрзавањем распада C3 конвертаза алтернативног пута; такође служи као кофактор за цепање и инактивацију C3b посредованог фактором 1.[27] Y402H варијанта се везујуће на одређено местао ЦФХ за хепарин и Ц-реактивног протеина. Везивање за ова места повећава афинитет CFH за C3b што, заузврат, повећава способност CFH да инхибира ефекте комплемента.

На основу ових генетских открића повезаних са комплементом, изведена су различита испитивања за агенсе који модулирају комплемент,[28] као што су Ц3 инхибитор интравитреални компстатин/POT-4, анти-C5 антитело, C5 инхибитор ARC1905, антитело против фактора Д комплемента , антитело против BF, рекомбинантни CFH и растворљиви облик рецептора комплемента 1.

ФДА је издала безбедносно упозорење у вези са препакованим интравитреалним инјекцијама бевацизумаба (Авастин), анти-ВЕГФ антитела. Инфекције су резултат контаминације до које је дошло током поновног паковања бевацизумаба из бочица од 100 мг/4 мЛ за једнократну употребу, без конзерванса у појединачне шприцеве ​​од 1 мЛ за употребу ван упутства за лечење влажне макуларне дегенерације.

Генетско тестирање

Генетске варијанте објашњавају отприлике половину класичног ризика од АМД-а, а тренутно је доступно комерцијално генетско тестирање за неке варијанте ризика од АМД-а. Познавање генетских варијација у локусима ризика повећава способност предвиђања прогресије АМД-а изнад и изван знања о демографији, очним факторима, историји пушења и БМИ.[2][4][29]

Генотипизација може постати:

  • користан алат за идентификацију појединаца који су под већим ризиком од болести *
  • користна метода за интензивније праћења и/или стратегију превентивних лечења.

Резултати неколико добро оснажених, текућих фармакогенетских студија требало би да разјасне да ли генетски састав утиче на одговор током лечења АМД, као што су то сугерисале неке студије.[29][30]

Терапија

Терапија макуларне дегенерације повезане са годинама може укључивати следеће:[31][32]

Напомене

  1. ^ CFH ген даје упутства за прављење протеина који се зове комплемент фактора H. Овај протеин помаже у регулацији дела имуног одговора организма познатог као систем комплемента

Види још

Референце

  1. ^ Lambert NG, ElShelmani H, Singh MK, Mansergh FC, Wride MA, Padilla M, et al. Risk factors and biomarkers of age-related macular degeneration. Prog Retin Eye Res. 2016 Sep. 54:64-102. [Medline]. [Full Text].
  2. ^ а б [Guideline] American Academy of Ophthalmology Retina/Vitreous Panel. Preferred Practice Pattern® guidelines Age-Related Macular Degeneration. AAO.org. Available at https://www.aao.org/preferred-practice-pattern/age-related-macular-degeneration-ppp-2015#references. 2015; Accessed: November 14, 2108.
  3. ^ а б Seddon, J. M.; Gensler, G.; Milton, R. C.; Klein, M. L.; Rifai, N. (фебруар 2004). „Association between C-reactive protein and age-related macular degeneration”. JAMA. 291 (6): 704—10. PMID 14871913. doi:10.1001/jama.291.6.704. 
  4. ^ а б Seddon, J. M.; Reynolds, R.; Maller, J.; Fagerness, J. A.; Daly, M. J.; Rosner, B. (мај 2009). „Prediction model for prevalence and incidence of advanced age-related macular degeneration based on genetic, demographic, and environmental variables”. Invest Ophthalmol Vis Sci. 50 (5): 2044—53. PMC 3772781Слободан приступ. PMID 19117936. doi:10.1167/iovs.08-3064. 
  5. ^ Seddon, J. M.; Chen, C. A. (2004 Fall). „The epidemiology of age-related macular degeneration”. Int Ophthalmol Clin. 44 (4): 17—39. PMID 15577562. doi:10.1097/00004397-200404440-00004.  Проверите вредност парамет(а)ра за датум: |date= (помоћ)
  6. ^ Seddon, J. M.; Ajani, U. A.; Mitchell, B. D. (фебруар 1997). „Familial aggregation of age-related maculopathy”. Am J Ophthalmol. 123 (2): 199—206. PMID 9186125. doi:10.1016/S0002-9394(14)71036-0. 
  7. ^ Edwards, A. O.; Ritter r, 3rd; Abel, K. J.; Manning, A.; Panhuysen, C.; Farrer, L. A. (април 2005). „Complement factor H polymorphism and age-related macular degeneration”. Science. 308 (5720): 421—4. Bibcode:2005Sci...308..421E. PMID 15761121. doi:10.1126/science.1110189. 
  8. ^ Klein RJ, Zeiss C, Chew EY, Tsai JY, Sackler RS, Haynes C, et al. Complement factor H polymorphism in age-related macular degeneration. „Complement factor H polymorphism in age-related macular degeneration”. Science. 15 (308): 385—9. април 2005. . [Medline]. [Full Text].
  9. ^ Haines JL, Hauser MA, Schmidt S, Scott WK, Olson LM, Gallins P; et al. (април 2005). „Complement factor H variant increases the risk of age-related macular degeneratio”. Science. 15 (308): 419—21. . [Medline].
  10. ^ Hageman, G. S.; Anderson, D. H.; Johnson, L. V.; Hancox, L. S.; Taiber, A. J.; Hardisty, L. I.; Hageman, J. L.; Stockman, H. A.; Borchardt, J. D.; Gehrs, K. M.; Smith, R. J.; Silvestri, G.; Russell, S. R.; Klaver, C. C.; Barbazetto, I.; Chang, S.; Yannuzzi, L. A.; Barile, G. R.; Merriam, J. C.; Smith, R. T.; Olsh, A. K.; Bergeron, J.; Zernant, J.; Merriam, J. E.; Gold, B.; Dean, M.; Allikmets, R. (мај 2005). „A common haplotype in the complement regulatory gene factor H (HF1/CFH) predisposes individuals to age-related macular degeneration”. Proc Natl Acad Sci U S A. 102 (20): 7227—32. PMC 1088171Слободан приступ. PMID 15870199. doi:10.1073/pnas.0501536102Слободан приступ. 
  11. ^ а б Maller, J.; George, S.; Purcell, S.; Fagerness, J.; Altshuler, D.; Daly, M. J.; Seddon, J. M. (септембар 2006). „Common variation in three genes, including a noncoding variant in CFH, strongly influences risk of age-related macular degeneration”. Nat Genet. 38 (9): 1055—9. PMID 16936732. doi:10.1038/ng1873. 
  12. ^ Gold, B.; Merriam, J. E.; Zernant, J.; Hancox, L. S.; Taiber, A. J.; Gehrs, K.; Cramer, K.; Neel, J.; Bergeron, J.; Barile, G. R.; Smith, R. T.; AMD Genetics Clinical Study Group; Hageman, G. S.; Dean, M.; Allikmets, R. (април 2006). „Variation in factor B (BF) and complement component 2 (C2) genes is associated with age-related macular degeneration”. Nat Genet. 38 (4): 458—62. PMC 2921703Слободан приступ. PMID 16518403. doi:10.1038/ng1750. 
  13. ^ Maller, J. B.; Fagerness, J. A.; Reynolds, R. C.; Neale, B. M.; Daly, M. J.; Seddon, J. M. (октобар 2007). „Variation in complement factor 3 is associated with risk of age-related macular degeneration”. Nat Genet. 39 (10): 1200—1. PMID 17767156. doi:10.1038/ng2131. 
  14. ^ Yates, J. R.; Sepp, T.; Matharu, B. K.; Khan, J. C.; Thurlby, D. A.; Shahid, H.; Clayton, D. G.; Hayward, C.; Morgan, J.; Wright, A. F.; Armbrecht, A. M.; Dhillon, B.; Deary, I. J.; Redmond, E.; Bird, A. C.; Moore, A. T.; Genetic Factors in AMD Study Group (август 2007). „Complement C3 variant and the risk of age-related macular degeneration”. N Engl J Med. 357 (6): 553—61. PMID 17634448. doi:10.1056/NEJMoa072618. 
  15. ^ Fagerness, J. A.; Maller, J. B.; Neale, B. M.; Reynolds, R. C.; Daly, M. J.; Seddon, J. M. (јануар 2009). „Variation near complement factor I is associated with risk of advanced AMD”. Eur J Hum Genet. 17 (1): 100—4. PMC 2985963Слободан приступ. PMID 18685559. doi:10.1038/ejhg.2008.140. 
  16. ^ Seddon, J. M.; Yu, Y.; Miller, E. C.; Reynolds, R.; Tan, P. L.; Gowrisankar, S.; Goldstein, J. I.; Triebwasser, M.; Anderson, H. E.; Zerbib, J.; Kavanagh, D.; Souied, E.; Katsanis, N.; Daly, M. J.; Atkinson, J. P.; Raychaudhuri, S. (новембар 2013). „Rare variants in CFI, C3 and C9 are associated with high risk of advanced age-related macular degeneration”. Nat Genet. 45 (11): 1366—70. PMC 3902040Слободан приступ. PMID 24036952. doi:10.1038/ng.2741. 
  17. ^ Helgason, H.; et al. (новембар 2013). „A rare nonsynonymous sequence variant in C3 is associated with high risk of age-related macular degeneration”. Nat Genet. 45 (11): 1371—4. PMID 24036950. doi:10.1038/ng.2740. 
  18. ^ Zhan, X.; et al. (новембар 2013). „Identification of a rare coding variant in complement 3 associated with age-related macular degeneration”. Nat Genet. 45 (11): 1375—9. PMC 3812337Слободан приступ. PMID 24036949. doi:10.1038/ng.2758. 
  19. ^ Yang Z, Camp NJ, Sun H, Tong Z, Gibbs D, Cameron DJ; et al. (новембар 2006). „A variant of the HTRA1 gene increases susceptibility to age-related macular degeneration”. Science. 10 (314): 992—3. . [Medline].
  20. ^ Sobrin L, Reynolds R, Yu Y, Fagerness J, Leveziel N, Bernstein PS, et al. ARMS2/HTRA1 locus can confer differential susceptibility to the advanced subtypes of age-related macular degeneration. Am J Ophthalmol. 2010 Nov 29. [Medline].
  21. ^ а б Fritsche, L. G.; et al. (фебруар 2016). „A large genome-wide association study of age-related macular degeneration highlights contributions of rare and common variants”. Nat Genet. 48 (2): 134—43. PMC 4745342Слободан приступ. PMID 26691988. doi:10.1038/ng.3448. 
  22. ^ Geerlings, M. J.; Kremlitzka, M.; Bakker, B.; Nilsson, S. C.; Saksens, N. T.; Lechanteur, Y. T.; Pauper, M.; Corominas, J.; Fauser, S.; Hoyng, C. B.; Blom, A. M.; De Jong, E. K.; Den Hollander, A. I. (јануар 2017). „The Functional Effect of Rare Variants in Complement Genes on C3b Degradation in Patients with Age-Related Macular Degeneration”. JAMA Ophthalmol. 135 (1): 39—46. PMID 27918759. doi:10.1001/jamaophthalmol.2016.4604. 
  23. ^ а б Neale, B. M.; Fagerness, J.; Reynolds, R.; Sobrin, L.; Parker, M.; Raychaudhuri, S.; Tan, P. L.; Oh, E. C.; Merriam, J. E.; Souied, E.; Bernstein, P. S.; Li, B.; Frederick, J. M.; Zhang, K.; Brantley Jr, M. A.; Lee, A. Y.; Zack, D. J.; Campochiaro, B.; Campochiaro, P.; Ripke, S.; Smith, R. T.; Barile, G. R.; Katsanis, N.; Allikmets, R.; Daly, M. J.; Seddon, J. M. (април 2010). „Genome-wide association study of advanced age-related macular degeneration identifies a role of the hepatic lipase gene (LIPC)”. Proc Natl Acad Sci U S A. 107 (16): 7395—400. Bibcode:2010PNAS..107.7395N. PMC 2867697Слободан приступ. PMID 20385826. doi:10.1073/pnas.0912019107Слободан приступ. 
  24. ^ Chen, W.; et al. (април 2010). „Genetic variants near TIMP3 and high-density lipoprotein-associated loci influence susceptibility to age-related macular degeneration”. Proc Natl Acad Sci U S A. 107 (16): 7401—6. Bibcode:2010PNAS..107.7401C. PMC 2867722Слободан приступ. PMID 20385819. doi:10.1073/pnas.0912702107Слободан приступ. 
  25. ^ Reynolds, R.; Rosner, B.; Seddon, J. M. (октобар 2010). „Serum lipid biomarkers and hepatic lipase gene associations with age-related macular degeneration”. Ophthalmology. 117 (10): 1989—95. PMC 3081670Слободан приступ. PMID 20888482. doi:10.1016/j.ophtha.2010.07.009. 
  26. ^ Donoso, L. A.; Kim, D.; Frost, A.; Callahan, A.; Hageman, G. (2006 Mar-Apr). „The role of inflammation in the pathogenesis of age-related macular degeneration”. Surv Ophthalmol. 51 (2): 137—52. PMC 4853913Слободан приступ. PMID 16500214. doi:10.1016/j.survophthal.2005.12.001.  Проверите вредност парамет(а)ра за датум: |date= (помоћ)
  27. ^ Soames, C. J.; Sim, R. B. (1997 Sep). „Interactions between human complement components factor H, factor I and C3b”. Biochem J. 326 (Pt 2): 553—61. PMC 1218704Слободан приступ. PMID 9291131. doi:10.1042/bj3260553.  Проверите вредност парамет(а)ра за датум: |date= (помоћ)
  28. ^ Gehrs, Karen M. (март 2010). „Complement, age-related macular degeneration and a vision of the future”. Arch Ophthalmol. 128 (3): 349—58. PMC 4405117Слободан приступ. PMID 20212207. doi:10.1001/archophthalmol.2010.18. 
  29. ^ а б Lee, A. Y.; Raya, A. K.; Kymes, S. M.; Shiels, A.; Brantley Jr, M. A. (мај 2009). „Pharmacogenetics of complement factor H (Y402H) and treatment of exudative age-related macular degeneration with ranibizumab”. Br J Ophthalmol. 93 (5): 610—3. PMC 3490485Слободан приступ. PMID 19091853. doi:10.1136/bjo.2008.150995. 
  30. ^ Warwick, A.; Lotery, A. (мај 2018). „Genetics and genetic testing for age-related macular degeneration”. Eye (Lond). 32 (5): 849—857. PMC 5944647Слободан приступ. PMID 29125146. doi:10.1038/eye.2017.245. 
  31. ^ Kanoff J, Miller J. Pharmacogenetics of the treatment response of age-related macular degeneration with ranibizumab and bevacizumab. Semin Ophthalmol. 2013 Sep-Nov. 28(5-6):355-60. [Medline].
  32. ^ „Guidelines and Measures | Agency for Healthcare Research and Quality”. www.ahrq.gov. Приступљено 2021-11-21. 
Молимо Вас, обратите пажњу на важно упозорење
у вези са темама из области медицине (здравља).
Prefix: a b c d e f g h i j k l m n o p q r s t u v w x y z 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9

Portal di Ensiklopedia Dunia

Kembali kehalaman sebelumnya