Доминик Тим је бранилац титуле, али се повукао са турнира због повреде зглоба.[1]
Први носилац турнира Новак Ђоковић једини је гренд слем шампион у жребу који је прошао прво коло. Победом на турниру постао би тек други тенисер у Отвореној ери, након Рода Лејвера1969. године, који је освојио сва четири гренд слем турнира у једној календарској години.[2]
Ђоковић је такође покушао да освоји своју 21. гренд слем титулу у појединачној конкуренцији за мушкарце и престигне двојац са којим држи рекорд по броју освојених гренд слем титула (20) — Роџера Федерера и Рафаела Надала — како би постао тенисер са највећим бројем гренд слем титула у појединачној конкуренцији свих времена.[2] Такође, Ђоковић је покушао да дође до своје четврте гренд слем титуле на турниру Отвореног првенства САД које се одржава у Њујорку.
У табели су приказани тенисери који су носиоци на турниру. Жреб је заснован на АТП ранг-листи од 23. августа2021. Поредак и бодови су пре 30. августа2021. године. Као резултат прилагођавања система рангирања повезаних с пандемијом, играчи бране већи број бодова са турнира 2019. и 2020. године.
† Будући да турнир 2020. није био обавезан, играч брани 150 бодова, као свој 19. најбољи резултат, уместо 90 бодова са турнира 2020. године.
‡ Играч такође брани бодове са једног или више АТП Челенџера са турнира 2019. Ти поени од 2020. године су замрзнути као резултат прилагођавања система рангирања повезаних с пандемијом.
§ Играч се није квалификовао за турнир 2019. или 2020. године и уместо тога брани бодове са турнира АТП Челенџер тура 2020 (Острава).
Играчи који су се повукли са турнира
Следећи играчи би били носиоци, али су се повукли пре почетка турнира. Одузима им се само половина одбрамбених поена.
Следећи играчи би били носиоци, али су се повукли пре почетка турнира. Одузимају им се сви одбрамбени поени.