Веома рано, као помоћник Доменика Венецијана, дошао је у Фиренцу. Био је склон теоретисању. У Фиренци је сазнао за развијене традиције перспективе које је развијао Паоло Учело. Такође се упознао са славним фрескамаМазача из капеле Бранкачи. Радио је за дворове у Урбину, Ферари, Арецу и родном Брого сан Сеполкрку. У Ферари је оставио јак утицај на ферарске сликаре.
Пјеро дела Франческа је доста проширио знања о перспективи, како теоријски у својим трактатима, тако и практично „ваздушном перспективом и бојеним рефлексима који су уништавали локални тон“. Посебно се истичу његови пејзажи. Нека од познатијих дела су му: Федериго да Монтефелтро и његова жена, Идеалан град, Крштење Христа, Бичевање Христа. У модерној математици су позната три трактата која је Пјеро написао: Trattato d'Abaco, Libellus de Quinque Corporibus Regularibus, De Prospectiva Pingendi. У овим трактатима су описане аритметика, геометрија, алгебра и перспектива.
Вероватно је рођен у малом граду Сансеполкро (Борђо Санто Сансеполкро)[6] у Тоскани, од оца трговца Бенедета де' Франческа и мајке Романе ди Перино да Монтерки. Научио је сликарски занат од више сијенских уметника који су радили у Сан Сеполкру током његове младости. Поуздано се зна како је Пјеро шегртовао у Фиренци код Доменика Венецијана, с којим је 1439. радио на фрескама за болницу Санта Марија Нуова (црква Сант'Еђидио, данас уништена). Такође је познавао Фра Анђелика, који га је упознао с водећим мајсторима свог времена, Мазачом и Брунелеским.
Мадона с Дететом, свецима и војводом који клечи, 1472, уље на платну, 248 × 150 cm, Пинакотека у Брери, Мајланд.
Године 1442. враћа се у Сансеполкро где је, три године касније, примио наруџбу за олтар цркве Мисерикордија (укључујући Госпа од Мисеркордија), која је завршена у раним 1460-им. Године 1449. извео је неколико фресака у дворцу Естенсе и цркви Сант'Андреа у Ферари, такође изгубљене. Његов утицај је јак у каснијим алегоријским сликама Козме Тура у Ферари.
Две године касније боравио је у Риминију, радећи за Сигисмонда Пандолфа Малатесту. У својом маниру урадио је фреске Сигисмондо Пандолфо Малатеста се моли у утврђењу св. Сигисмунда и Портрет кондотера. Тамо је упознао још једног славног ренесансног математичара и архитекту Албертија. Касније се сели у Анкону, Песаро и Бологну. Године 1452. Пјеро дела Франческа је позван у Арецо да замени Бичија ди Лоренза у осликавању фресака базилике св. Фране. Дело је завршено пре 1466, вероватно између 1452-1456.
Његове слике фрескоциклуса које описују „Легенду о правом крсту” сматрају се његовим ремек-делом и ренесансе генерално. Прича у овим фрескама произилази из средњовековног извора који описује како је комад правог дрвета с крста на којему је распет Христ пронађен. Приче су скупљене у збирку „Златне легенде” Јакопа да Вараце из средине 13. века.[7]
Откривање правог крста, фреска, 1452-1466., св. Фрањо у Арецу.
Године 1453. вратио се поновно у Сансеполкро где је следеће године потписао уговор за полиптих св. Августина у цркви св. Августина. Неколико година касније, папа Никола V га је позвао у Рим где је урадио фреске у Базилици Св. Марије Мађоре, од којих су остали само фрагменти. Две године касније вратио се у Рим да доврши фреске у Ватиканској палати које су биле уништене.
Пјеро дела Франческа је забележан у документима у Риминију 1482. и 1487. када је наприавио своју опоруку. Сликари као Перуђино и Лука Сињорели су често боравили у његовој радионици. По Васарију, ослепио је пред крај живота.
Преминуо је у Сансеполкру истог дана када је Кристофор Колумбо открио Америку.
Његов дубоки интерес за теоретску студију перспективе и његов контеплативни приступ сликарству су очити у његовим делима, укључујући површине олтара Сан Агостино.[8][9]
Пјеро је написао три трактата који су познати модерним математичарима: Abakus Traktat (Trattato d'Abaco), Кратка књига о пет правилних тела (Libellus de Quinque Corporibus Regularibus) и О перспективи у сликарству (De Prospectiva Pingendi). Теме ових дела укључују аритметику, алгебру, геометрију и иновативни приступ геометријским телима и линеарној перспективи. Много његових дела су преузели и усвојили писци као Лука Пачоли. Пјерово дело о чврстим телима се појављује у Пачолијевом делу De Divina Proportione које је илустровао Леонардо да Винчи.
^Turner, A. Richard (1976). „Piero della Francesca”. Ур.: William D. Halsey. Collier's Encyclopedia. 19. New York: Macmillan Educational Corporation. стр. 40—42.
Maetzke, Anna Maria; Bertelli, Carlo, eds., Piero della Francesca: The Legend of the True Cross in the Church of San Francesco in Arezzo, Skira, 2001. ISBN978-8884910233.
Manescalchi, Roberto, L'Ercole di Piero, tra mito e realtà,(ParteI), Grafica European Center of Fine Art (Terre di Piero), Firenze, 2011. ISBN978-88-95450-05-6
idem, "Piero alla corte dei Pichi", in Studi e Documenti Pierfrancescani II, Sansepolcro 2014. ISBN978-8895450445
Pacioli, Luca, Libellus de quinque corporibus regularibus, corredato della versione volgare [fac-sim du Codice Vat. Urb. Lat. 632]; eds. Cecil Grayson,... Marisa Dalai Emiliani, Carlo Maccagni. Firenze, Giunti, 1995. 3 vol. (68 ff., XLIV-213, XXII-223 pp.). ISBN88-09-01020-5
Piero's Archimedes, [fac-sim du Codice Riccardiano 106 par Piero della Francesca]; eds. Roberto Manescalchi, Matteo Martelli, James Banker, Giovanna Lazzi, Pierdaniele Napolitani, Riccardo Bellè. Sansepolcro, Grafica European Center of Fine Arts e Vimer Industrie Grafiche Italiane, 2007. 2 vol. (82 ff., XIV-332 pp. English, Francais, Espanol, Deutsch, Italiano et Arabic). ISBN978-88-95450-25-4.