Ді Натале — вихованець школи «Емполі». Довго грав по арендах, поки не зміг закріпитися в основі. За 8 років забив за клуб 49 м'ячів. У 2004 році «Емполі» вилетів із Серії А, тож Ді Натале перейшов в «Удінезе», також почав грати за збірну Італії. Згодом Ді Натале став капітаном «Удінезе». 5 лютого 2011 року в домашньому матчі проти «Сампдорії» Антоніо забив свій сотий гол за «Удінезе» в матчах Серії А (на 40-й хвилині отримав пас на хід від Алексіса Санчеса, відірвався від опіки Массімо Вольти и Стефано Луккіні і підсік м'яч у протилежний від Джанлуки Курчі кут). Найкращий бомбардир Серії А 2009-10 та 2010-11.
