Народився в Генуї. Це італійське місто підтримувало тісні торговельні і мистецькі зв'язки з католицькою Фландрією. А деякі майстри Фландрії роками працювали у Генуї, серед них Рубенс, Ван Дейк та інші.
Тривалий час рік народження майстра був невідомий і його визначали як період між 1600—1610 роками. В архіві було знайдене свідчення, що майбутнього художника хрестили 23 березня 1609 року.[9]
Вчителями Кастільйоне називають Паджі і Джованні Андреа де Феррарі.[10] Але справжній і могутній вплив на художню манеру Кастільйоне мали твори майстрів Фландрії з їхнім любовним відображенням натюрмортів і тварин.[10] Кастільйоне вдало продовжив тему-традицію пасторалі (античні свята і веселощі на тлі штучно доброзичливої природи), що йшла ще від венеційця Бассано. В 18 столітті цю тему в живопису і офорті продовжать французькі митці, особливо Жан-Оноре Фрагонар.[11]
Мандрував по Італії. Практично десять років працював у Римі (з 1634 до 1645) разом із братом Сальваторе та його сином Франсіско Бенедиктом, що працювали помічниками в його майстерні. Мешкав в приході римської церкви Сант Андреа делле Фратте. 1634 року був обраний членом римської академії Сан Лука. Він покинув Рим і знову повернувся туди 1647 року, де працював до 1651 року, коли отримав запрошення на працю в місто Мантую при герцогському дворі Карла І.
Працював головним чином у Генуї і Мантуї. Помер 1665 року в Мантуї.[10]
Кастільйоне-гравер
Художник довго займався графікою. Він виконав близько сімдесяти офортів.[12] Серед них є теми, які він розробляв в живопису (композиція на тему Діогена, що шукав чесну людину днями з ліхтарем і ніде не знаходив), пасторальні сцени, релігійні композиції (аркуш «Христос воскрешає померлого Лазаря»). В офортах дуже докладно і прискіпливо відтворював різні речі, їхню фактуру, приділяючи багато зусиль відтворенню світлотіні. За старанність в офортах його прозвали другим Рембрандтом. Але порівняння офортів Кастільйоне з офортами Рембрандта доводить, що Кастільйоне не зміг досягти філософської глибини задумів великого голландця. Також порівняння офорта Кастільйоне «Меланхолія» з гравюрою німця Дюрера на цю ж тему теж не на користь італійського майстра. Могутній, творчий дух «Меланхолії» Дюрера (алегорія Творчого натхнення) перебільшує суто декоративні якості офорту Кастільйоне. Це ще одна пастораль майстра без забарвлення меланхолійним настроєм.