КАСП (експеримент)

КАСП (англ. CASP) — всесвітній експеримент з Критичного Аналізу методів для Структурних Передбачень білків. КАСП є «полігоном» для тестування методів з передбачення структури білків, знаряддям для незалежного і неупередженого аналізу прогресу і проблем у галузі комп'ютерного моделювання білків, і рушійною силою для розробки нових і покращення існуючих методів моделювання. Хоча основною метою КАСПу є аналіз поточного стану справ в області моделювання структури білків, багато хто розглядає експеримент як першість світу у цій галузі науки. Понад 100 наукових осередків зі всього світу регулярно беруть участь у КАСПі, і не є нетиповою ситуація, коли цілі наукові колективи відкладають свої інші дослідницькі проекти на кілька місяців з тим, щоб сконцентруватись на підготовці своїх серверів до «змагання» і займатись безпосередньо моделюванням запропонованих білків.

Організація експерименту і його загальні принципи

КАСП було започатковано Джоном Молтом (John Moult, Мерилендський Університет) і Кшиштофом Фіделісом (Krzysztof Fidelis, Ліверморська національна лабораторія) 1994 року^[1]. Починаючи з 2004 року одним з організаторів експерименту є українець Андрій Криштафович (Andriy Kryshtafovych, Каліфорнійський університет в Девісі). Організатори відповідають за всі аспекти проведення експерименту, зокрема за достарчання послідовностей білків для моделювання, дотримання конфіденційності під час експерименту, організацію оцінювання передбачень і проведення конференції моделерів для обговорення результатів чергового туру передбачень. Незалежні експерти [1]^{[недоступне посилання з липня 2019]} запрошуються організаторами для оцінки моделей і складання висновків про об'єктивний стан справ в галузі. Участь в експерименті може взяти кожен охочий, зареєструвавши дослідницьку групу.

Експеримент проводиться раз в два роки. Головна суть КАСПу полягає в тому, що моделерам пропонуються для передбачення білки (на КАСПівському сленгу — «мішені»), структури яких ще невідомі на час моделювання. Це є зазвичай пептидні послідовності, що невдовзі будуть розв'язані експериментально за допомогою рентгенівської кристалографії чи ЯМР-спектроскопії, або структури, що були щойно розв'язані (частіше всього одним з центрів структурної геноміки), але ще не доступні публічно зі структурної бази даних білків PDB [2] [Архівовано 3 березня 2016 у Wayback Machine.]. У час, відведений для передбачень, дослідницькі групи повинні згенерувати модель і надіслати її до Центру передбачень білків [3] [Архівовано 3 січня 2020 у Wayback Machine.]. У центрі^[2] моделі автоматично оцінюються за допомогою стандартних процедур^[3], після чого результати обчислень передаються незалежним експертам, які інтерпретують і підсумовують ці дані, а також аналізують деталі моделей за допомогою додаткових методів. Авторство моделей розкривається для експертів-оцінювальників лише після того, як вони складуть звіт організаторам про якість моделей. Після цього найкращі групи запрошуються на конференцією моделерів, яка завершує цикл КАСПу, і де обговорюються результати останнього експерименту і пропонуються зміни до наступного. Принципи «сліпого» передбачення і оцінки забезпечують об'єктивність експерименту, дозволяють викривати переваги чи вади окремих методів, ставлять бар'єр для непідтверджених заявок про успіх і надають розробникам методів механізм для встановлення їхньої дійсної спроможності.

Основні типи методів для моделювання структур

Методи для передбачення третинної структури білків оцінюються в КАСПі окремо для шаблонного і безшаблонного моделювання. Якщо запропоновані для передбачення білки мають еволюційну схожість до білків з відомою структурою — так званого шаблону (англ. — template) — то тоді для моделювання структури білка застосовують принцип моделювання за шаблоном (англ. — template-based modeling або comparative modeling). Коли не вдається знайти шаблону, то тоді застосовуються так звані безшаблонні методи (англ. template-free methods або de novo methods), які зазвичай використовують техніку складання білків з коротких сегментів відомих структур або наближені стратегії пошуку мінімуму енергетичного ландшафту. Із зростом бази даних структур стає все важче відшукати для експерименту білки, придатні для тестування методів безшаблонного моделювання^[4].

Оцінка моделей

У КАСПі оцінюються передбачення в таких категоріях:

передбачення третинної структури білків (результати шаблонного і безшаблонного моделювання оцінюються окреио)
передбачення вторинної структури (КАСП1-КАСП5)
структурні комплекси (КАСП2; окремий експеримент — КАПРІ (англ. — CAPRI) — продовжує цю тематику)
передбачення контактів між амінокислотними залишками (починаючи з КАСП4)
передбачення невпорядкованих регіонів (починаючи з КАСП5)
передбачення границь доменів (КАСП6-КАСП8)
передбачення функції (починаючи з КАСП6)
оцінка якості моделей (починаючи з КАСП7)
покрашення моделей (починаючи з КАСП7)
шаблонні передбачення високої точності (починаючи з КАСП7).

Основним методом оцінки якості структурних моделей в КАСПі є зіставлення позицій α-вуглецевих атомів в моделі і мішені. Це порівняння проводиться за допомогою пакету програм^[5], базовою з яких є LGA^[6]. Основною функцією оцінки якості моделі є міра GDT_TS (з програми LGA), що описує процент вірно змодельованих амінокислотних залишків в моделі по відношенню до мішені. Результати аналізу наводяться на графіках, що підсумовують відстані між парами еквівалентних α-вуглеців в оптимальному накладенні моделі на експериментальну структуру. Слід зауважити проте, що результати автоматичного числового аналізу є ненадійними у випадках, коли моделі є досить далекими від нативних структур, що звикло трапляється при безшаблонному моделюванні. У цих випадках основним механізмом оцінки якості моделей є їхній візуальний аналіз експертами^[7]. Шаблонні передбачення високої точності оцінювалися в КАСП7 на предмет їхньої придатності для фазування молекулярного заміщення кристалічної структури мішені^[8], а в КАСП8 — на предмет відповідності повно-атомних моделей (а не лише α-вуглецевих) експериментальним структурам^[9].

Публікація результатів

Результати експерименту друкуються в спеціальному номері наукового журналу Proteins: Structure, Function, Bioinformatics. Посилання до всіх КАСПових примірників журналу наведені на вебсайті Центру передбачень [4] [Архівовано 29 червня 2010 у Wayback Machine.]. Заголовна стаття кожного спеціального випуску описує специфіку кожного з експериментів^[10], а завершальна стаття наводить аналіз прогресу в області моделювання^[11],^[12].

Результати ранкування методів

Офіційні результати останніх двох КАСПів опубліковані організаторами експерименту на вебсайті Центру передбачень білків:

КАСП9 — Офіційний ранк автоматичних серверів [Архівовано 21 січня 2022 у Wayback Machine.]
КАСП9 — Офіційний ранк всіх методів [Архівовано 24 грудня 2010 у Wayback Machine.]
КАСП8 — Офіційний ранк автоматичних серверів [Архівовано 3 листопада 2020 у Wayback Machine.]
КАСП8 — Офіційний ранк всіх методів [Архівовано 4 червня 2009 у Wayback Machine.]

Зауважимо, що не всі сервери, що беруть участь в КАСПі, є публічно доступними після завершення експерименту. Також, багато публічних серверів з найвищими КАСПовими ранками, мають довгі черги на моделювання, і тому інколи потрібно довгий час, щоб отримати передбачення.

Кілька дослідників також зробили свої незалежні ранкування методів з КАСП8 (2008) і опублікували їх на Інтернеті. Наприклад:

від Я.Джанга
від Н.Грішіна [Архівовано 10 лютого 2009 у Wayback Machine.]
від Л.МакГаффіна [Архівовано 21 травня 2011 у Wayback Machine.]
від Д.Бейкера
від Дж. Ченга

Див. також

Передбачення структури білків

Посилання

↑ Moult, J. та ін. (1995). A large-scale experiment to assess protein structure prediction methods. Proteins: Structure, Function, Genetics. 23 (3): ii—iv. {{cite journal}}: Явне використання «та ін.» у: |author= (довідка)
↑ Kryshtafovych, A. та ін. (2009). Protein structure prediction center in CASP8. Proteins: Structure, Function, Bioinformatics. 77 (S9): 5—9. {{cite journal}}: Явне використання «та ін.» у: |author= (довідка)
↑ Cozzetto, D. та ін. (2009). Evaluation of template-based models in CASP8 with standard measures. Proteins: Structure, Function, Bioinformatics. 77 (S9): 18—28. {{cite journal}}: Явне використання «та ін.» у: |author= (довідка)
↑ Tress, M. та ін. (2009). Target domain definition and classification in CASP8. Proteins: Structure, Function, Bioinformatics. 77 (S9): 10—17. {{cite journal}}: Явне використання «та ін.» у: |author= (довідка)
↑ Kryshtafovych, A. та ін. (2007). New tools and expanded data analysis capabilities at the protein structure prediction center. Proteins: Structure, Function, Bioinformatics. 69 (S8): 19—26. {{cite journal}}: Явне використання «та ін.» у: |author= (довідка)
↑ Zemla, A. (2003). LGA: a method for finding 3D similarities in protein structures. Nucleic Acids Research. 31: 3370—3374.
↑ Ben-David, M. та ін. (2009). Assessment of CASP8 structure predictions for template free targets. Proteins: Structure, Function, Bioinformatics. 77 (S9): 50—65. {{cite journal}}: Явне використання «та ін.» у: |author= (довідка)
↑ Read, R.J., Chavali, G. (2007). Assessment of CASP7 predictions in the high accuracy template-based modeling category. Proteins: Structure, Function, Bioinformatics. 69 (S8): 27—37.
↑ Keedy, D.A. (2009). The other 90% of the protein: Assessment beyond the α-carbon for CASP8 template-based and high-accuracy models. Proteins: Structure, Function, Bioinformatics. 77 (S9): 50—65.
↑ Moult, J. та ін. (2009). Critical assessment of methods of protein structure prediction (CASP) - round VIII. Proteins. 77 (S9): 1—4. {{cite journal}}: Явне використання «та ін.» у: |author= (довідка)
↑ Kryshtafovych, A. та ін. (2005). Progress over the first decade of CASP experiments. Proteins: Structure, Function, Bioinformatics. 61 (S7): 225—236. {{cite journal}}: Явне використання «та ін.» у: |author= (довідка)
↑ Kryshtafovych, A. та ін. (2009). CASP8 results in context of previous experiments. Proteins: Structure, Function, Bioinformatics. 77 (S9): 217—228. {{cite journal}}: Явне використання «та ін.» у: |author= (довідка)