Костимуляція

Костимуляція — вторинний сигнал, на який покладаються імунні клітини, для активації імунної відповіді у присутності антигенпрезентувальної клітини.^[1] Для повної активації імунної відповіді Т-клітин необхідні два стимули. Під час активації лімфоцитів костимуляція часто має вирішальне значення для розвитку ефективної імунної відповіді. Костимуляція потрібна на додаток до антигеноспецифічного сигналу від антигенних рецепторів.

Для повної активації Т-клітинам потрібні два сигнали. Перший сигнал, який є антигеноспецифічним, забезпечується через Т-клітинний рецептор (TCR), який взаємодіє з комплексом пептид-MHC на мембрані антигенпрезентувальних клітин (АПК). Другий сигнал (костимуляторний) є антигенонеспецифічним і забезпечується взаємодією між костимуляторними молекулами, експресованими на мембрані АПК і Т-клітини.

Однією з найкраще охарактеризованих костимуляторних молекул, що експресуються Т-клітинами, є CD28, який взаємодіє з CD80 (B7.1) і CD86 (B7.2) на мембрані АПК. Іншим костимуляторним рецептором, який експресується Т-клітинами, є ICOS (Inducible Costimulator), який взаємодіє з ICOS-L.

Костимуляція Т-клітин необхідна для проліферації, диференціювання та виживання Т-клітин. Активація Т-клітин без костимуляції може призвести до їх анергії, делеції або розвитку імунної толерантності .

В-клітина зв'язує антигени за допомогою свого B-клітинного рецептора (мембранно-зв'язаного антитіла), який передає внутрішньоклітинні сигнали до В-клітини, а також спонукає її поглинати антиген, обробляти його та презентувати на молекулах MHCII. При цьому індукується розпізнавання антигену рецепторами (TCR) специфічних Т-хелперів T_h2 або Tfh, що призводить до активації В-клітини шляхом зв'язування TCR з комплексом MHC-антиген. Після цього відбувається синтез і презентація CD40L (CD154) на T_h2-клітині, який зв'язується з CD40 на B-клітині, таким чином T_h2-клітина може ко-стимулювати B-клітину.^[2] Без цієї костимуляції В-клітина не може продовжувати проліферацію.^[3]

Альтернативно костимуляція В-клітин забезпечується рецепторами комплементу. Мікроби можуть безпосередньо активувати систему комплементу, її компонент C3b зв'язується з мікробами. Після того, як C3b розкладається на фрагмент iC3b (неактивний дериват C3b), потім розщеплюється до C3dg і, нарешті, до C3d, який продовжує зв'язуватися з мікробною поверхнею, В-клітини експресують рецептор комплементу CR2 (CD21), щоб зв'язуватися з iC3b, C3dg або C3d.^[4] Це додаткове зв'язування робить В-клітини в 100-10 000 разів більш чутливими до антигену.^[5] CR2 на зрілих В-клітинах утворює комплекс з CD19 і CD81. Цей комплекс для підвищення чутливості до антигена називається В-клітинним корецепторним комплексом.^[6]

Абатацепт (Orencia) — це модулятор костимуляції Т-клітин, схвалений для лікування ревматоїдного артриту. Вважається, що цитокіни, що секретуються активованими Т-клітинами, ініціюють і поширюють імунологічно обумовлене запалення, пов'язане з ревматоїдним артритом. Orencia, розчинний химерний білок, діє шляхом зміни костимуляторного сигналу, необхідного для повної активації Т-клітин. Белатацепт — це ще одна нова молекула, яка тестується як засіб проти відторгнення трансплантату для використання при пересадці нирки.

Новий костимуляторний суперагоністичний препарат, TGN1412, був предметом клінічних випробувань у лікарні Нортвік Парк у Лондоні. Дослідження викликало суперечки, оскільки шість добровольців серйозно захворіли через кілька хвилин після того, як їм дали препарат.

По суті, костимулюючі молекули функціонують як «миготливі червоні вогники», які взаємодіють з Т-клітинами, повідомляючи, що матеріал, презентований дендритною клітиною, може бути патогеном. Дендритні клітини, які експресують костимулюючі молекули, одночасно з презентацією антигена, здатні активувати Т-клітини. Навпаки, Т-клітини, які розпізнають антиген, презентований дендритною клітиною, без наявності костимулювальних молекул, як правило, піддаються апоптозу або можуть не реагувати на майбутні зустрічі з антигеном (анергія).