НДМ-1 (Нью-Делійська метало-бета-лактамаза 1; фермент — NDM-1,[1] ген — blaNDM-1[2]) — це фермент, який робить бактеріїстійкими до широкого спектра бета-лактамних антибіотиків, в тому числі до антибіотиків сімейства карбапенемів, які є одним із засобів останньої надії для лікування бактеріальних інфекцій, стійких до решти антибіотиків. Нью-Делійська метало-бета-лактамаза має таку назву через те, що вона здатна розщеплювати (гідролізувати) бета-лактамне кільце в бета-лактамних антибіотиках,[3][4][5] потребує двох іонів металу (а саме цинку),[6] та була вперше виявлена в пацієнта, що захворів у Нью-Делі. Ген, що кодує цей фермент, зветься blaNDM-1 та належить до великої родини генів, які кодують ті ферменти з класу бета-лактамаз, що розщеплюють (гідролізують) карбапенеми і тому називаються карбапенемазами. Бактерії, які виробляють карбапенемази, часто називають у засобах масової інформації «супербактеріями», оскільки інфекції, спричинені ними, важко вилікувати. Такі бактерії зазвичай чутливі лише до поліміксинів і тігецикліну.[7]
Карбапенеми — це клас бета-лактамних антибіотиків, які здатні вбивати більшість бактерій, пригнічуючи синтез одного з шарів їхньої клітинної стінки. Карбапенеми були розроблені для подолання стійкості до бета-лактамних антибіотиків у тих бактерій, які виробляють ферменти з класу бета-лактамаз. Однак коли в бактерій є ген blaNDM-1, вони виробляють Нью-Делійську метало-бета-лактамазу (НДМ-1), яка є карбапенемазою, тобто гідролізує та розщеплює навіть ці антибіотики з класу карбапенемів.
Карбапенемази є особливо небезпечними механізмами резистентності, оскільки вони можуть розщеплювати широкий ряд різних антибіотиків.[15] Нью-Делійська метало-бета-лактамаза є однією із метало-бета-лактамаз класу B; також до карбапенемаз належать бета-лактамази класу А та класу D.[16] (Карбапенемаза Klebsiella pneumoniae класу A на цей час є найпоширенішою карбапенемазою, яка вперше була виявлена в Північній Кароліні, США, в 1996 році та відтоді поширилася по всьому світу.[17] Подальше дослідження показало, що ентеробактерії, які виробляють карбапенемазу цього класу, стають все більш поширеними в Сполучених Штатах.[18])
Стійкість до антибіотиків, яку забезпечує цей ген (blaNDM-1), сприяє поширенню бактерій, які є його носіями, в організмі людини, оскільки такі бактерії виграють у змаганні з популяціями чутливих до антибіотиків бактерій, чисельність яких зменшується внаслідок первісного антибактеріального лікування.
Два іони цинку, присутні в ділянці зв’язування
Нью-Делійська метало-бета-лактамаза діє завдяки двом іонам цинку, присутнім в активній ділянці зв'язування, які спричиняють гідроліз бета-лактамів, розщеплюючи їх. Результати експериментів показали, що хелатори цинку можуть запобігати гідролізу бета-лактамів, здійснюваному метало-бета-лактамазами.[19]
Походження та поширення
Нью-Делійська метало-бета-лактамаза була названа на честь Нью-Делі, столиці Індії, і цей фермент було вперше описано Йонгом та співавторами у грудні 2009 року у громадянина Швеції, який захворів на стійку до антибіотиків бактеріальну інфекцію, яку він підхопив в Індії.[20] Ця інфекція була визначена як стійкий до карбапенемів штам клебсієли пневмонії, що має новітній ген blaNDM-1. Автори дійшли до висновку, що цей новітній механізм резистентності «очевидно, виник в Індії, але даних з Індії недостатньо, щоб припустити, наскільки він поширений».[20] Однак його точне географічне походження не було остаточно встановлено. У березні 2010 року дослідження в лікарні в Мумбаї показало, що більшість стійких до карбапенемів бактерій, виділених у пацієнтів, несуть ген blaNDM-1.[21] Пізніше редактор журналу попросив вибачення за те, що дозволив таку назву.
β-лактамазу НДМ-1 також виявили в ізоляті K. pneumoniae з Хорватії, при цьому пацієнт прибув із Боснії та Герцеговини.[22] Тому другим місцем географічного походження вважаються східні Балкани.[23]
Фенотипове виявлення НДМ-1
Виявлення гена НДМ-1 залежить від фенотипового визначення активності його ферменту. Ці ферменти потребують цинку і тому їх називають метало-бета-лактамазами. Дослідження, проведені в Індії, показали їхню залежність від цинку і здатність речовин, що хелатують цинк, таких як етилендіамінтетраоцтова кислота, знижувати їхню активність. Для повсякденного визначення фенотипу в лабораторіях з обмеженими ресурсами були розроблені модифікований тест Ходжа та повторно модифікований тест Ходжа.[24] Інші тести для визначення фенотипу:
Тестування синергії подвійних дисків (DDST)
Виявлення за допомогою автоматизованої системи Вітек
Дослідження показало, що бактеріофаги, специфічні до Klebsiella pneumoniae, успішно лікують пневмонію, спричинену штамами, що виробляють НДМ-1, на мишачих моделях. Лікування фагами призвело до значного зменшення бактеріального навантаження в легенях, при цьому всі миші, які отримували лікування, вижили та не мали ознак пневмонії, на відміну від тих, які отримували антибіотики, такі як левофлоксацин, у яких, навіть після лікування, залишалися симптоми захворювання. Дієвість фаготерапії була порівнянною з дієвістю антибіотиків, але з меншою токсичністю для органів, що спостерігалася в групах, які лікувалися фаготерапією. Це свідчить про те, що фаготерапія може бути життєздатною альтернативою або доповненням до традиційного лікування антибіотиками інфекцій, спричинених бактеріями з множинною лікарською стійкістю.[25]
↑Indian Network for Surveillance of Antimicrobial Resistance (INSAR) group (webappendix) (November 2010). New Delhi metallo-β-lactamase 1. The Lancet Infectious Diseases. 10 (11): 749—750. doi:10.1016/S1473-3099(10)70239-5. PMID21029984.
↑Nordmann P, Cuzon G, Naas T (April 2009). The real threat of Klebsiella pneumoniae carbapenemase-producing bacteria. Lancet Infect Dis. 9 (4): 228—236. doi:10.1016/S1473-3099(09)70054-4. PMID19324295.
↑Cuzon, G.; Naas, T.; Nordmann, P. (February 2010). Carbapénèmases de type KPC : quel enjeu en microbiologie clinique ? [KPC carbapenemases: what is at stake in clinical microbiology?]. Pathologie Biologie(фр.). 58 (1): 39—45. doi:10.1016/j.patbio.2009.07.026. PMID19854586.
