Псевдогіпоксія

Псевдогіпоксією називають стан, який імітує гіпоксію (нестачу кисню), але при якому наявна достатня кількість кисню, і при цьому порушується клітинне дихання через дефіцит необхідних коферментів, таких як NAD⁺ і тіамінпірофосфат (TPP). ^{[1] [2] [3]} Збільшення цитозольного співвідношення вільного NADН/NAD⁺ у клітинах (більше NADН, ніж NAD⁺) може бути спричинено діабетичною гіперглікемією та надмірним споживанням алкоголю. ^{[2] [3]} Низький рівень TPP виникає внаслідок дефіциту тіаміну . ^{[1] [4]}

Недостатність доступних NAD⁺ або TPP викликає симптоми, подібні до гіпоксії, тому що вони необхідні в першу чергу циклу Кребса для окисного фосфорилювання, і NAD⁺ меншою мірою для анаеробного гліколізу. ^[3] Окислювальне фосфорилювання та гліколіз є життєво важливими, оскільки ці метаболічні шляхи виробляють АТФ, молекулу, яка вивільняє енергію, необхідну для функціонування клітин.

Оскільки NAD⁺ або TPP недостатньо для аеробного гліколізу та окислення жирних кислот, переважає анаеробний гліколіз, який перетворює глікоген і глюкозу в піруват, а потім піруват в лактат (ферментація). Ферментація також генерує невелику кількість NAD⁺ з NADH, але його достатньо лише для підтримки анаеробного гліколізу. Надмірне використання анаеробного гліколізу порушує співвідношення лактат/піруват, викликаючи лактоацидоз. Зниження пірувату пригнічує глюконеогенез і збільшує вивільнення жирних кислот із жирової тканини. У печінці збільшення вмісту вільних жирних кислот у плазмі призводить до збільшення виробництва кетонів (надлишок яких викликає кетоацидоз). Збільшення вмісту вільних жирних кислот у плазмі крові, збільшення ацетил-КоА (накопичується внаслідок зниження функції циклу Кребса) і збільшення NADH сприяють підвищенню синтезу жирних кислот у печінці (надлишок якого викликає жирову хворобу печінки). ^[3]

Псевдогіпоксія також призводить до гіперурикемії, оскільки підвищений вміст молочної кислоти пригнічує секрецію сечової кислоти нирками. Також дефіцит енергії від пригніченого окисного фосфорилювання і призводить до посиленого обміну аденозинових нуклеотидів за допомогою міокіназної реакції та циклу пуринових нуклеотидів. ^[3]

Дослідження показали, що зниження рівнів NAD⁺ під час старіння викликає псевдогіпоксію, а підвищення ядерного NAD⁺ у старих мишей усуває псевдогіпоксію та метаболічну дисфункцію, таким чином змінюючи процес старіння. ^[5] Очікувалося, що дослідження з людським NAD почнуться в 2014 році. ^[6]

Псевдогіпоксія є ознакою, яка зазвичай спостерігається при погано контрольованому діабеті. ^[2]

При погано контрольованому діабеті, глюкоза не може проникнути в клітину і залишається у крові (гіперглікемія). Поліоловий шлях перетворює глюкозу на фруктозу, яка потім може проникати в клітину без інсуліну. ^{[7] [8]} Окислювальне пошкодження клітин при цукровому діабеті пошкоджує ДНК і викликає активацію полімераз (АДФ-рибози) або PARP, таких як PARP1 . Обидва процеси зменшують доступний NAD⁺ . ^[7]

Під час катаболізму етанолу він перетворюється на ацетат, споживаючи NAD⁺. ^[3] Коли алкоголь споживається в невеликих кількостях, співвідношення NADН/NAD⁺ залишається достатньо збалансованим, щоб ацетил-КоА (перетворений з ацетату) використовувався для окисного фосфорилювання. Однак навіть помірна кількість алкоголю (1-2 склянки) призводить до більшої кількості NADH, ніж NAD⁺, що пригнічує окисне фосфорилювання. При хронічному надмірному вживанні алкоголю на додаток до алкогольдегідрогенази використовується мікросомальна система окислення етанолу (MEOS) . ^[3]

D-глюкоза + NADPH → Сорбітол + NADP⁺ (каталізується альдозоредуктазою)

Сорбітол + NAD⁺ → D-фруктоза + NADH (каталізується сорбітолдегідрогеназою)

Білок + NAD⁺ → Білок + АДФ-рибоза + нікотинамід (каталізується PARP1)

Етанол + NAD⁺ → Ацетальдегід + NADH + H⁺ (каталізується алкогольдегідрогеназою)

Ацетальдегід + NAD⁺ → Ацетат + NADH + H⁺ (каталізується альдегіддегідрогеназою)

Етанол + NADPH + H⁺ + O ₂ → Ацетальдегід + NADP⁺ + 2H ₂ O (каталізується CYP2E1)

Ацетальдегід + NAD⁺ → Ацетат + NADH + H⁺ (каталізується альдегіддегідрогеназою)