Рецептори, що активуються пероксисомним проліфератором PPAR альфа і гамма шляхи. Рецептори, активовані проліфератором пероксисом (PPAR ) — група білків ядерних рецепторів , які функціонують як фактори транскрипції , що регулюють експресію генів .[ 1] клітинної диференціації , розвитку та метаболізму ,[ 2] пухлиногенезу [ 3] [ 4] [ 5]
Було ідентифіковано три типи PPAR: альфа, гамма та дельта (бета):[ 4]
Ці агенти, фармакологічно споріднені фібратам , відкриті на початку 1980-х років.
PPAR спочатку ідентифікували в жаб Xenopus пероксисом у клітинах у 1992 році.[ 7] проліфераторами пероксисом , оскільки вони збільшували кількість пероксисом у тканині печінки гризунів, окрім покращення чутливості до інсуліну .[ 8]
Коли виявилося, що PPAR відіграють набагато більш універсальну роль у біології, агенти своєю чергою були названі лігандами PPARтіазолідиндіони .
Після виявлення PPARδ (дельта) у людей у 1992 році[ 9] Xenopus . Термін «PPARδ» зазвичай використовується в США, тоді як використання «PPARβ» залишилося в Європі.
PPAR отримали таку назву, оскільки було виявлено, що вони індукують проліферацію пероксисом у гризунів, але вважається, що така індукція проліферації пероксисом не відбувається у людей.[ 10] [ 11]
Усі PPAR гетеродимеризуються за допомогою ретиноїдного Х-рецептора (RXR) і зв'язуються зі специфічними ділянками ДНК цільових генів. Ці послідовності ДНК називаються PPRE (елементи відповіді на гормон проліфератора пероксисом). Консенсусна послідовність ДНК — AGGTCANAGGTCA, де N — будь-який нуклеотид . Загалом ця послідовність виникає в промоторній ділянці гена , і, коли PPAR зв'язує свій ліганд, транскрипція цільових генів збільшується або зменшується залежно від гена. RXR також утворює гетеродимер з низкою інших рецепторів (наприклад, вітаміну D і гормону щитоподібної залози ).
Функція PPAR модифікується точною формою їхнього ліганд-зв'язуючого домену (див. нижче), індукованого зв'язуванням ліганду, а також низкою коактиваторних і корепресорних білків, присутність яких може стимулювати або пригнічувати функцію рецептора відповідно.[ 12]
Ендогенні ліганди для PPAR включають вільні жирні кислоти , ейкозаноїди та вітамін B3 . PPARγ активується PGJ2 (простагландин ) і певними членами родини 5-НЕТЕ метаболітів арахідонової кислоти , включаючи 5-оксо-15(S)-НЕТЕ та 5-оксо-ЕТЕ. Навпаки, PPARα активується лейкотрієном B4 . Певні члени родини метаболітів арахідонової кислоти 15-гідроксиейкозатетраєнової кислоти , включаючи 15(S)-HETE, 15(R)-HETE та 15-HpETE, різною мірою активують PPAR альфа, бета/дельта та гамма. Крім того, повідомлялося, що PPARγ бере участь у патогенезі та зростанні раку.[ 13] PPARγ агоністом RS5444 може пригнічувати ріст анапластичного раку щитоподібної залози .[ 14]
Три основні форми PPAR транскрибуються з різних генів :
Описано спадкові порушення всіх цих PPAR, які зазвичай призводять до втрати функції та супутньої ліподистрофії , інсулінорезистентності та/або чорного акантозу .[ 15] PPARγ була описана та вивчена мутація посилення функції: Pro 12Ala , яка знижує ризик резистентності до інсуліну . Він досить поширений, із частотою алелів 0,03–0,12 у деяких популяціях.[ 16] pro 115gln асоціюється з ожирінням . Певні інші поліморфізми PPAR демонструють високу частоту в популяціях із підвищеним індексом маси тіла .
Як і інші ядерні рецептори, PPAR мають модульну структуру та містять такі функціональні домени :
DBD містить два мотиви цинкового пальця , які зв'язуються зі специфічними послідовностями ДНК, відомими як елементи гормональної відповіді, коли рецептор активується.
LBD має розгалужену вторинну структуру , що складається з 13 альфа-спіралей і бета-листа .[ 17] активуючи або пригнічуючи активність рецептора.
↑ Michalik L, Auwerx J, Berger JP, Chatterjee VK, Glass CK, Gonzalez FJ, Grimaldi PA, Kadowaki T, Lazar MA, O'Rahilly S, Palmer CN, Plutzky J, Reddy JK, Spiegelman BM, Staels B, Wahli W (2006). International Union of Pharmacology. LXI. Peroxisome proliferator-activated receptors. Pharmacol. Rev . 58 (4): 726—41. doi :10.1124/pr.58.4.5 . PMID 17132851 . ↑ Dunning, Kylie R.; Anastasi, Marie R.; Zhang, Voueleng J.; Russell, Darryl L.; Robker, Rebecca L. (5 лютого 2014). Regulation of Fatty Acid Oxidation in Mouse Cumulus-Oocyte Complexes during Maturation and Modulation by PPAR Agonists . PLOS ONE . 9 (2): e87327. Bibcode :2014PLoSO...987327D . doi :10.1371/journal.pone.0087327 ISSN 1932-6203 . PMC 3914821 PMID 24505284 . ↑ Belfiore A, Genua M, Malaguarnera R (2009). PPAR-gamma Agonists and Their Effects on IGF-I Receptor Signaling: Implications for Cancer . PPAR Res . 2009 : 830501. doi :10.1155/2009/830501 PMC 2709717 PMID 19609453 . ↑ а б Berger J, Moller DE (2002). The mechanisms of action of PPARs. Annu. Rev. Med . 53 : 409—35. doi :10.1146/annurev.med.53.082901.104018 . PMID 11818483 . ↑ Feige JN, Gelman L, Michalik L, Desvergne B, Wahli W (2006). From molecular action to physiological outputs: peroxisome proliferator-activated receptors are nuclear receptors at the crossroads of key cellular functions. Prog. Lipid Res . 45 (2): 120—59. doi :10.1016/j.plipres.2005.12.002 . PMID 16476485 . ↑ Tyagi S, Gupta P, Saini AS, Kaushal C, Sharma S (October 2011). The peroxisome proliferator-activated receptor: A family of nuclear receptors role in various diseases . J Adv Pharm Technol Res . 2 (4): 236—40. doi :10.4103/2231-4040.90879 PMC 3255347 PMID 22247890 . ↑ Dreyer C, Krey G, Keller H, Givel F, Helftenbein G, Wahli W (1992). Control of the peroxisomal beta-oxidation pathway by a novel family of nuclear hormone receptors. Cell . 68 (5): 879—87. doi :10.1016/0092-8674(92)90031-7 . PMID 1312391 . ↑ Issemann I, Green S (1990). Activation of a member of the steroid hormone receptor superfamily by peroxisome proliferators. Nature . 347 (6294): 645—50. Bibcode :1990Natur.347..645I . doi :10.1038/347645a0 . PMID 2129546 . ↑ Schmidt A, Endo N, Rutledge SJ, Vogel R, Shinar D, Rodan GA (1992). Identification of a new member of the steroid hormone receptor superfamily that is activated by a peroxisome proliferator and fatty acids . Mol. Endocrinol . 6 (10): 1634—41. doi :10.1210/mend.6.10.1333051 PMID 1333051 . ↑ Corton JC, Peters JM, Klaunig JE (2018). The PPARα-dependent rodent liver tumor response is not relevant to humans: addressing misconceptions . Journal of Molecular Endocrinology 92 (1): 83—119. Bibcode :2018ArTox..92...83C . doi :10.1007/s00204-017-2094-7 . PMC 6092738 PMID 29197930 . ↑ Peroxisome Proliferator-Activated Receptors. Reference Module in Life Sciences . Т. 17. Elsevier. 2021. с. 574—583. doi :10.1016/B978-0-12-819460-7.00200-0 . ISBN 9780128096338
↑ Yu S, Reddy JK (2007). Transcription coactivators for peroxisome proliferator-activated receptors. Biochim. Biophys. Acta . 1771 (8): 936—51. doi :10.1016/j.bbalip.2007.01.008 . PMID 17306620 . ↑ Ezzeddini R, Taghikhani M, Salek Farrokhi A, Somi MH, Samadi N, Esfahani A, Rasaee, MJ (May 2021). Downregulation of fatty acid oxidation by involvement of HIF-1α and PPARγ in human gastric adenocarcinoma and its related clinical significance . Journal of Physiology and Biochemistry . 77 (2): 249—260. doi :10.1007/s13105-021-00791-3 . PMID 33730333 . ↑ Marlow LA, Reynolds LA, Cleland AS, Cooper SJ, Gumz ML, Kurakata S, Fujiwara K, Zhang Y, Sebo T, Grant C, McIver B, Wadsworth JT, Radisky DC, Smallridge RC, Copland JA (February 2009). Reactivation of suppressed RhoB is a critical step for the inhibition of anaplastic thyroid cancer growth . Cancer Res . 69 (4): 1536—44. doi :10.1158/0008-5472.CAN-08-3718 . PMC 2644344 PMID 19208833 . ↑ Meirhaeghe A, Amouyel P (2004). Impact of genetic variation of PPARgamma in humans. Mol. Genet. Metab . 83 (1–2): 93—102. doi :10.1016/j.ymgme.2004.08.014 . PMID 15464424 . ↑ Buzzetti R, Petrone A, Ribaudo MC, Alemanno I, Zavarella S, Mein CA, Maiani F, Tiberti C, Baroni MG, Vecci E, Arca M, Leonetti F, Di Mario U (2004). The common PPAR-gamma2 Pro12Ala variant is associated with greater insulin sensitivity . European Journal of Human Genetics . 12 (12): 1050—4. doi :10.1038/sj.ejhg.5201283 PMID 15367918 . ↑ Zoete V, Grosdidier A, Michielin O (2007). Peroxisome proliferator-activated receptor structures: ligand specificity, molecular switch and interactions with regulators. Biochim. Biophys. Acta . 1771 (8): 915—25. doi :10.1016/j.bbalip.2007.01.007 . PMID 17317294 .
