Серотоніновий транспортер (SERT або 5-HTT), також відомий як натрій-залежний переносник серотоніну, або SLC6A4 (англ.solute carrier family 6 member 4), що кодується однойменним геном. SERT є одним із видів білків-переносників моноамінів, що транспортує серотонін з синаптичної щілини в пресинаптичний нейрон.
Це зворотнє захоплення серотоніну SERTом є механізмом його дезактивації та дозволяє повторно використовувати його в наступній синаптичній передачі й здійснюється натрій-залежним способом. Цей білок є мішенню для багатьох антидепресантів, таких як SSRI (англ.selective serotonin reuptake inhibitor) та трициклічних антидепресантів[1]. Він належить до родини натрій-нейромедіаторних симпортерів (англ.sodium:neurotransmitter symporter family). Поліморфний варіант гену, що кодує цей білок, має довшу послідовність нуклеотидів (за рахунок повторів) зі сторони промоторної ділянки і таким чином збільшує швидкість зворотнього захоплення серотоніну, що може відігравати роль в синдромі раптової дитячої смерті, агресивній поведінці в пацієнтів з хворобою Альцгеймера, посттравматичному стресовому розладі й чутливості до депресії у людей, що переживають емоційну травму[2].
SERT також присутній в тромбоцитах; там, серотонін є речовиною, що виконує судинозвужувальну функцію. Ця речовина також служить як сигнальна молекула для індукування агрегації тромбоцитів.
Ген, який кодує серотоніновий транспортер називається SLC6A4. У людини цей ген розташований на довгому плечі 17-ї хромосоми у позиції 17q11.1–q12[6].
Мутації, пов'язані з цим геном, можуть викликати зміни в функціонуванні серотонінового транспортеру, а експерименти з мишами виявили понад 50 різних змін в результаті генетичної мінливості. Цими фенотипічними змінами можуть, наприклад, бути підвищена тривожність і дисфункції кишечника[7]. Деякі з генетичних варіацій людини, пов'язаних з цим геном є[7]:
варіювання довжини поліморфної області 5-HTTLPR (англ.5-hydroxytryptamine-transporter-linked polymorphic region);
rs25531 — однонуклеотидний поліморфізм в 5-HTTLPR;
rs25532 — інший однонуклеотидний поліморфізм в 5-HTTLPR;
STin2 — варіювання кількості тандемних повторів (VNTR) в 2-му функціональному інтроні;
rs25532 є однонуклеотидним поліморфізмом (C>T), що розташований поруч з 5-HTTLPR. Він розглядається, як асоційований з обсесивно-компульсивними розладами[8].
I425V
I425V рідкісна мутація на дев'ятому екзоні. Дослідники виявили цей генетичний варіант в неспоріднених сімей з обсесивно-компульсивними розладами, і що він зумовлює неправильне функціонування і регулювання серотонінового транспортера. Другий варіант в тому ж гені деяких пацієнтів з цією мутацією передбачає генетичний «подвійний удар», що призводить до підвищення біохімічних ефектів і більш важких симптомів[9][10][11].
Варіювання кількості тандемних повторів в STin2
Іншим некодуючим поліморфізмом є варіювання кількості тандемних повторів в другому інтроні (STin2). Веявлено три алелі з 9, 10 і 12 повторами. Мета-аналіз виявив, що алель з 12 тандемними повторами має деякі незначні (з співвідношенням ймовірностей 1,24), але статистично значущі кореляції з шизофренією[12]. У 2008 році мета-аналіз не виявив істотної кореляції між варіюванням кількості тандемних повторів в другому інтроні гену SLC6A4 і аутизмом[13]. Крім того, в 2003 мета-аналіз афективних розладів, клінічних депресій та біполярних рзладів виявив невеликі кореляції з варіюванням кількості тандемних повторів в STin2, але на результати мета-аналізу можуть мати значний вплив дані від одного окремого дослідження[14].
Згідно з дослідженнями російських науковців проведеними в 2008 р., цей поліморфізм виявляє кореляції з деякими рисами особистості. Носії алелю з 10 тандемними повторами, проходячи тестувння за особистісним опитувальником Айзенка, отримують низький бал нейротизму[15].
Нейровізуалізація
Поширення серотонінового транспортера в головному мозку може бути візуалізована за допомогою за допомогою позитрон-емісійної томографії з використанням радіолігандів, що звуться DASB і DAPP, а перші дослідження людського мозку було зареєстровано в 2000 році[16]. DASB і DAPP не є єдиними радіолігандами для SERT. Є безліч інших, найбільш популярними з яких, ймовірно, є радіоліганд β-CIT з ізотопом йоду-123, який використовується для сканування мозку з використанням однофотонної емісійної комп'ютерної томографії (SPECT)[17]. Радіоліганди були використані для дослідження питання, чи є такі змінні, як вік, стать або генотип асоційовані з зв'язуванням диференційованого серотонінового транспортера[18] . Здорові суб'єкти, які мали високий бал невротизму — риса особистості в Revised NEO Personality Inventory — виявляли більше зв'язування SERT в таламусі[19].
Нейровізуалізація та генетика
Дослідження серотонінового транспортеру поєднали методи нейровізуалізації і генетики, наприклад, дослідження з застосуванням воксельної морфометрії виявили менше сірої речовини в навколоколінній передній поясній корі і мигдалині для носіїв коротких аллелів з 5-HTTLPR поліморфізмом в порівнянні з носіями «long/long» генотипу[20].
↑Nakamura M, Ueno S, Sano A, Tanabe H (January 2000). The human serotonin transporter gene linked polymorphism (5-HTTLPR) shows ten novel allelic variants. Molecular Psychiatry. 5 (1): 32—8. doi:10.1038/sj.mp.4000698. PMID10673766.
↑ абMurphy DL, Lesch KP (February 2008). Targeting the murine serotonin transporter: insights into human neurobiology. Nature Reviews. Neuroscience. 9 (2): 85—96. doi:10.1038/nrn2284. PMID18209729.
↑Wendland JR, Moya PR, Kruse MR, Ren-Patterson RF, Jensen CL, Timpano KR, Murphy DL (March 2008). A novel, putative gain-of-function haplotype at SLC6A4 associates with obsessive-compulsive disorder. Human Molecular Genetics. 17 (5): 717—23. doi:10.1093/hmg/ddm343. PMID18055562.
↑Fan JB, Sklar P (October 2005). Meta-analysis reveals association between serotonin transporter gene STin2 VNTR polymorphism and schizophrenia. Molecular Psychiatry. 10 (10): 928—38, 891. doi:10.1038/sj.mp.4001690. PMID15940296.
↑Huang CH, Santangelo SL (вересень 2008). Autism and serotonin transporter gene polymorphisms: a systematic review and meta-analysis. American Journal of Medical Genetics Part B. 147B (6): 903—13. doi:10.1002/ajmg.b.30720. PMID18286633.
↑Anguelova M, Benkelfat C, Turecki G (June 2003). A systematic review of association studies investigating genes coding for serotonin receptors and the serotonin transporter: I. Affective disorders. Molecular Psychiatry. 8 (6): 574—91. doi:10.1038/sj.mp.4001328. PMID12851635.
↑Kazantseva AV, Gaysina DA, Faskhutdinova GG, Noskova T, Malykh SB, Khusnutdinova EK (August 2008). Polymorphisms of the serotonin transporter gene (5-HTTLPR, A/G SNP in 5-HTTLPR, and STin2 VNTR) and their relation to personality traits in healthy individuals from Russia. Psychiatric Genetics. 18 (4): 167—76. doi:10.1097/YPG.0b013e328304deb8. PMID18628678.
↑Houle S, Ginovart N, Hussey D, Meyer JH, Wilson AA (November 2000). Imaging the serotonin transporter with positron emission tomography: initial human studies with [11C]DAPP and [11C]DASB. European Journal of Nuclear Medicine. 27 (11): 1719—22. doi:10.1007/s002590000365. PMID11105830.
↑Takano A, Arakawa R, Hayashi M, Takahashi H, Ito H, Suhara T (September 2007). Relationship between neuroticism personality trait and serotonin transporter binding. Biological Psychiatry. 62 (6): 588—92. doi:10.1016/j.biopsych.2006.11.007. PMID17336939.
↑Pezawas L, Meyer-Lindenberg A, Drabant EM, Verchinski BA, Munoz KE, Kolachana BS, Egan MF, Mattay VS, Hariri AR, Weinberger DR (червень 2005). 5-HTTLPR polymorphism impacts human cingulate-amygdala interactions: a genetic susceptibility mechanism for depression. Nature Neuroscience. 8 (6): 828—34. doi:10.1038/nn1463. PMID15880108.
