Туберозна склероза Туберозна склероза или туберозна склероза комплекс (скратено TSC) — ретка мултисистемска автосомно доминантна генетска болест која предизвикува не-канцерозни тумори да растат во мозокот и на други витални органи како што се бубрезите, срцето, црниот дроб, очите, белите дробови и кожата . Комбинација на симптоми може да вклучува напади, интелектуална попреченост, застој во развојот, проблеми во однесувањето, абнормалности на кожата, заболувања на белите дробови и бубрежни заболувања. TSC е предизвикана од мутација на кој било од двата гени, TSC1 и TSC2, кој ги кодира белковините хамартин и туберин, соодветно, со мутација на TSC2 кои учествуваат во поголемиот дел, имаат тенденција да предизвикаат потешки симптоми.[1] Овие белковини дејствуваат како потиснувачи на растот на туморот, агенси што го регулираат размножувањето и диференцијацијата на клетките.[2] Прогнозата е многу варијабилна и зависи од симптомите, но очекувањата да се остане во живот се многу нормални за многумина.[2] Преваленцијата на болеста се проценува на 7 до 12 на 100.000 луѓе.[3] Болеста е честопати скратена со туберозна склероза, што се однесува на тешките отоци во мозокот на пациентите, што прв ги опишал францускиот невролог Дезире-Маглоар Бурневил во 1880 година.[4] Знаци и симптомиФизичките манифестации на TSC се должат на формирање на хамартија (погрешно ткиво како што се кортикалните клубени), хамартоми (доброќудни израстоци како што се ангиофиброми на лицето и субдедемимални нодули), и многу ретко, карцинозни хамартобластоми . Нивниот ефектот врз мозокот доведува до невролошки симптоми како што се напади, интелектуална попреченост, застој во развојот и проблеми во однесувањето. Невролошки Три типа тумори на мозокот поврзани со TSC:
Класичните интракранијални манифестации на TSC вклучуваат субпендимални нодули и кортикални/субкортикални клубени.[5] Клубените обично се триаголни во конфигурацијата, со врв насочена кон коморите и се смета дека претставуваат фокуси на абнормална микроорганизација. Абнормалностите на сигналот Т2 може да престанат во зрелоста, но сепак ќе бидат видливи при хистопатолошка анализа. На снимање со магнетна резонанца, пациентите со TSC можат да покажат други знаци кои се во согласност со абнормална миграција на неврони, како што се хиперинтензи на радијална бела материја на трактати на T2WI и хетеропична сива материја. Субвидемималните нодули се состојат од абнормални, отечени глијални клетки и бизарни мултинуклетни клетки кои се неодредени за глијални или невронски потекла. Вметнатото нервно ткиво не е присутно. Овие нодули имаат тенденција да се сметаат како возраста на пациентот. Јазол што значително го подобрува и проширува со тек на време, треба да се смета за сомнителен за трансформација во субсидиамален гигантски астроцитом, кој типично се развива во регионот на фораменот на Монро, во кој случај е во опасност од развој на опструктивен хидроцефалус . Се гледа варијабилен степен на вентрикуларно проширување, или опструктивно (на пр. Со субвидемимален нодул во регионот на фораменот на Монро) или идиопатска природа. НевропсихијатрискиОколу 90% од луѓето со TSC развиваат низа невродеинформативни, бихејвиорални, психијатриски и психосоцијални тешкотии. Невропсихијатриските нарушувања поврзани со TSC се скратени со TAND. Овие тешкотии поретко се идентификуваат и затоа се преземаат кога се споредуваат со невролошките симптоми.[6] Повеќето проблеми се поврзани со потешко интелектуално задоцнување или се поврзани со детството и адолесценцијата, а некои (на пример, депресивно расположение) може да бидат непријавени доколку лицето не е во можност да комуницира. ТAND може да се испита и разгледува на шест нивоа: бихејвиорално, психијатриско, интелектуално, академско, невропсихолошко и психосоцијално. Проблеми кои најчесто се јавуваат се прекумерна активност, импулсивност и тешкотии во спиењето. Исто така чести се вознемиреноста, промените во расположението и тешката агресија. Поретки се депресивно расположение, самоповредување и опсесивно однесување.[6] Кај луѓето со TSC често се дијагностицирани психијатриски нарушувања како што се: нарушување на спектарот на аутизам (ASD), нарушување на хиперактивност на дефицит на внимание (ADHD), анксиозно растројство и депресивно однесување. TSC е една од најчестите генетски причини за нарушување на спектарот на аутизмот, што влијае на скоро половина од луѓето со TSC. ASD е почеста кај TSC2 отколку кај TSC1 и најчесто е со потешка епилепсија и со пониска интелектуална способност. ADHD е скоро исто толку често во TSC како и во ASD (до половина од сите луѓе со TSC). Анксиозноста и депресивните нарушувања, кога се јавуваат, обично се дијагностицираат во раната зрелост и меѓу оние кои интелектуално можат да го изразат расположението.[6] Шизофренијата (и симптоми како халуцинации или психоза ) не е честа кај лу]ето со ТSC. Интелектуалната способност на луѓето со ТSC многу варира. Околу 40-50% имаат нормален коефициент на интелигенција. Нормален коефициент на интелигенција е почесто кај TSC1 отколку TSC2, а длабока интелектуална попреченост се забележува кај 34% од TSC2 во споредба со 10% од TSC1 во една студија. Многу студии испитуваат дали раниот почеток, видот и тежината влијае на луѓето со епилепсија со интелектуална способност. Академски проблеми се јавуваат дури и кај лица со ТSC кои имаат нормална интелектуална способност. Овие често се специфични нарушувања во учењето како што е дискалкулија (разбирање на математиката), но исто така вклучуваат и други аспекти кои влијаат на училишниот живот, како што се вознемиреност, недостаток на социјални вештини или ниска самодоверба.[6] Околу половина од луѓето со ТSC, кога се проценуваат за невропсихолошки вештини, се наоѓаат во долните 5% во некои области, што укажува на сериозно нарушување. Овие вклучуваат проблеми со внимание (на пример, да се биде во можност да се концентрираме на две одделни работи како што се гледање и слушање), меморија (особено потсетиме, вербална и просторна работна меморија) и извршна функција (на пример, планирање, само-мониторинг, когнитивна флексибилност).[6] Психосоцијалните влијанија на ТSC вклучуваат ниска самодоверба и самоефикасност кај поединецот и товар на семејството што се справува со комплексно и непредвидливо нарушување.[6] Бубрези Помеѓу 60 и 80% од пациентите со TSC имаат доброќудни тумори (некогаш се сметало за хамарматозен, но сега се сметаат за неоплазми) на бубрезите, наречени ангиомиолипоми кои често предизвикуваат хематурија. Овие тумори се состојат од васкуларни ( ангио– ), мазни мускули (–мио–) и масно (–лип-) ткиво. Иако е доброќудна, ангиомиолипом поголем од 4 см е изложен на ризик од потенцијално катастрофално крварење, спонтано или со минимална траума. Ангиомиолипоми се наоѓаат кај околу еден на 300 луѓе без TSC. Сепак, тие обично се осамени, додека во TSC најчесто се повеќекратни и билатерални. Околу 20-30% од луѓето со TSC имаат бубрежни цисти кои предизвикуваат проблеми. Сепак, 2% може да имаат и автозомно доминантно полицистично заболување на бубрезите . Многу ретки (<1%) проблеми вклучуваат карцином на бубрежни клетки и онкоцитоми ( доброќуден аденоматозен хамартом ). Бели дробовиПациентите со TSC можат да развијат прогресивно заменување на белодробниот паренхим со повеќе цисти, познати како лимфангиолеомиоматоза (LАМ). Неодамнешната генетска анализа покажала дека пролиферативниот бронхиоларен мазен мускул во лимфангиолеомиоматозата поврзана со ТSC е моноклонална метастаза од коегзистирање на бубрежна ангиомиолипома. Пријавени се случаи на повторување на лимфангиолеомиоматозата поврзана со ТSC по пресадување на белите дробови.[7] СрцеМали тумори на срцевиот мускул, наречени срцеви рабдомиоми, се ретки кај општата популација (можеби 0,2% од децата), но многу чести кај луѓе со ТSC. Околу 80% од децата под две-годишна возраст со ТSC имаат најмалку еден рабдомиом, а околу 90% од нив имаат неколку. Mнозинство на деца со најмалку еден рабдомиом i скоро сите деца со повеќе рабдомиом имаат TSC. Пренаталниот ултразвук, изведен од акушерски сонограф специјализиран за кардиологија, може да открие рабдомиом по 20 недели. Рабдомиомот варира во големина од неколку милиметри до неколку сантиметри, и обично се наоѓа во долните комори (вени) и поретко во горните комори (атрии). Тие растат во текот на втората половина од бременоста, но се намалуваат по раѓањето и се забележуваат кај само околу 20% од децата над две години.[8] Повеќето рабдомиоми не предизвикуваат проблеми, но некои може да предизвикаат срцева слабост кај фетусот или во првата година од животот. Се верува дека рабдомиомите се одговорни за развој на срцева аритмија подоцна во животот, што е релативно честа појава кај TSC. Аритмијата е тешко да се забележи кај луѓе со TSC, освен со изведување на рутинска ЕCG. На пример, аритмијата може да предизвика несвестица што е збунета со напади на капки, а симптомите на аритмија како што се палпитации може да не се пријавени кај поединец со развој на застој.[8] КожаНекоја форма на дерматолошки знак е присутна кај 96% од лицата со ТSC. Повеќето не предизвикуваат проблеми, но се корисни во дијагнозата. Некои случаи може да предизвикаат разобличување, при што се бара третман. Најчестите абнормалности на кожата вклучуваат:
ОчиРетинални лезии, наречени астроцитни хамартоми (или „факоми“), кои се појавуваат како сивкаста или жолтеникаво-бела лезија во задниот дел на глобот на офталмолошки преглед. Астроцитските хамартоми можат да се калцифицираат и тие се наоѓаат во диференцијална дијагноза на калцифицирана маса на глобот на CT скен. Неретинални лезии поврзани со TSC вклучуваат:
ПанкреасТумори на панкреасот невроендокрини се опишани во ретки случаи на TSC.[11] ВаријабилностПоединци со TSC можат да не доживеат ниту еден или сите клинички знаци набројани погоре. Генетика TSC е генетско нарушување со автозомно доминантен образец на наследство, променлива експресивност и нецелосно пробивање.[10][12] Два третини од случаите на TSC се резултат на спорадични генетски мутации, а не на наследство, но нивното потомство може да се наследи од нив. Тековните генетски тестови имаат тешкотии да ја пронајдат мутацијата кај околу 20% од лицата кај кои е дијагностицирана оваа болест. Досега е мапирано на две генетски локации, TSC1 и TSC2 . TSC1 кодира за белковината хамартин, се наоѓа на хромозомот 9 q34 и е откриен во 1997 година.[13] TSC2 енкодира за белковини на туберин, се наоѓа на хромозомот 16 p13.3, и е откриен во 1993 година[14] TSC2 е континуиран со PKD1, генот вклучен во една форма на полицистично заболување на бубрезите (PKD). Бруто бришење што влијае на двата гени може да претставува 2% од лицата со TSC кои исто така развиваат полицистично заболување на бубрезите во детството.[15] TSC2 е поврзан со потешка форма на TSC.[16] Сепак, разликата е суптилна и не може да се користи за клинички идентификација на мутацијата. Проценките на процентот на TSC предизвикани од TSC2 се движат од 55% до 90%.[1] TSC1 и TSC2 се двата гени кои ги потиснуваат туморите кои функционираат според хипотезата на „два хит“ на Кудсон . Ова објаснува зошто, и покрај високото пробивање, TSC има широка експресивност . ПатофизиологијаХамартин и туберин функционираат како комплекс кој е вклучен во контролата на растот на клетките и нивната поделба. Комплексот се чини дека комуницира со RHEB GTPase, со што се секвенционира од активирање на сигналната mTOR, дел од патеката за сигнализација на факторот на раст ( инсулин ). Така, мутациите на локациите TSC1 и TSC2 резултираат со губење на контролата врз растот на клетките и поделбата на клетките, а со тоа и склоност за формирање на тумори. TSC влијае на ткивата од различни слоеви на микроб. Може да се појават кожни и висцерални лезии, вклучувајќи ангиофибром, кардијална рабдомиома и бубрежна ангиомиолипома. Лезии на централниот нервен систем, забележани во ова нарушување, вклучуваат хамартоми на кортексот, хамартоми на вентрикуларните sидови и тумори на субседмимални гигантски клетки, кои обично се развиваат во близина на форамина на Монро . Молекуларните генетски студии дефинираат најмалку две локации за TSC. Во TSC1, абнормалноста е локализирана на хромозомот 9q34, но природата на генската белковина, наречена хамартин, останува нејасна. Не се случуваат мутации во TSC1 . Во TSC2, абнормалностите на генот се наоѓаат на хромозомот 16p13. Овој ген кодира туберин, белковини што активираат гванозин трифосфатаза. Специфичната функција на оваа белковина е непозната. Во TSC2, сите видови на мутации се пријавени; нови мутации се случуваат често. Неколку разлики сè уште се забележани кај клиничките фениотипи кај пациенти со мутација на еден или на друг ген. Клетките од лицата со патогени мутации во генот TSC2 покажуваат абнормална акумулација на гликоген што е поврзана со осиромашување на лизозомите и автофагично оштетување. Дефектната деградација на гликогенот со автофаги-лизозомската патека е, барем делумно, независна од нарушената регулација на mTORC1 и е обновена, во култивирани клетки, со комбинирана употреба на фармаколошки инхибитори на PKB / Akt и mTORC1.[17] ДијагнозаТуберозен склерозен комплекс се дијагностицира со клинички и генетски тестови . Постојат многу различни мутации во гените TSC1 и TSC2 кои се идентификувани кај лица со TSC. Патогена мутација во генот спречува да се направат белковините или да ги деактивираат белковините. Ако се најде таква патогена мутација, тогаш ова е доволно за да се дијагностицира TSC. Сепак, некои мутации се помалку јасни во нивниот ефект, и така не се доволни само за дијагностицирање. Помеѓу 1 од 10 и 1 на 4 лица со TSC немаат мутација што може да се идентификува. Штом се идентификува одредена мутација кај некој со TSC, оваа мутација може да се користи за да се направат сигурни дијагностицирања кај другите членови на семејството.[9] За клиничка дијагностика, не постои ниту еден знак кој е единствен ( патогномоничен ) за TSC, ниту пак сите знаци се забележуваат кај сите лица. Затоа, неколку знаци се сметаат заедно, класифицирани како главни или мали одлики. Поединец со две главни одлики или една главна одлика и најмалку две ситни одлики може да му се даде дефинитивна дијагноза на TSC. Ако се присутни само една главна одлика или најмалку две ситни одлики, дијагнозата се смета само како TSC.[9] TSC може прво да се дијагностицира во која било фаза од животот. Пренаталната дијагноза е можна случајно ако срцевите тумори се откриени за време на рутински ултразвук . Во повој, епилепсија, особено инфантилни грчеви или застој во развојот може да доведат до невролошки тестови. Белите закрпи на кожата, исто така, прво може да се забележат. Во детството, проблеми во однесувањето и нарушување на спектарот на аутизмот може да предизвикаат дијагноза. За време на адолесценцијата, се појавуват проблеми со кожата. Во зрелоста, може да се појават проблеми со бубрезите и белите дробови. Поединецот исто така може да биде дијагностицирана во секое време како резултат на генетско тестирање на членовите на семејството на друго засегнато лице.[18] УправувањеТуберозно склерозен комплекс влијае на повеќе системи на органи, така што е потребен мултидисциплинарен тим на медицински професионалци. Во осомничен или ново дијагностициран TSC, следниве тестови и процедури се препорачуваат до Меѓународната конференција за консензус за туберозна склероза од 2012 година.[19]
Различните симптоми и компликации од TSC може да се појават во текот на животот, бараат постојан надзор и прилагодување на третманите. Следниве тестови и процедури се препорачуваат до Меѓународната конференција за консензус за комплексна склероза од 2012 година.[19]
Инхибиторот mTOR еверолимус бил одобрен во САД за третман на тумори поврзани со TSC во мозокот ( субседмимален астроцитом на гигантски клетки ) во 2010 година и во бубрези (бубрежна ангиомиолипома ) во 2012 година.[20][21] Оралниот енолимус (рафалог) ја намалува големината на туморот, е ефикасен во однос на реакција на лезии на кожата и не го зголемува ризикот од несакани дејства.[22] Еверолимус, исто така, покажа доказ за делотворност при лекување на епилепсија кај некои луѓе со ТSC.[23][24] Во 2017 година, Европската комисија го одобрила еверлимусот за третман на огноотпорни напади на делумно започнување поврзани со TSC.[25] Неврохируршката интервенција може да ја намали сериозноста и честотата на напади кај пациенти со TSC.[26][27] Амболизација и други хируршки интервенции може да се користат за лекување на бубрежен ангиомиолипом со акутна хеморагија. Хируршки третмани за симптоми на лимфангиолеомиоматоза (LAM) кај возрасни пациенти со ТSC вклучуваат плеуродеза за да се спречи пневмоторакс и пресадување на белите дробови во случај на неповратно откажување на белите дробови.[19] Другите третмани што се користат за лекување на манифестации и симптоми на ТСЦ вклучуваат кетогена диета за неподнослива епилепсија и белодробна рехабилитација за ЛАМ.[28] Ангиофибромите на лицето може да се намалат со ласерско лекување и да се испита делотворноста на тематски третман на инхибиторот на mTOR. Ласерската терапија е болна, бара анестезија и има ризици од лузни и дистигментација.[29] ПрогнозаПрогнозата за лица со TSC зависи од сериозноста на симптомите, кои се движат од лесна абнормалност на кожата до различни степени на учење и епилепсија со тешка интелектуална попреченост, неконтролирани напади и откажување на бубрезите. Оние лица со благи симптоми обично живеат подолг и попродуктивен живот, додека лицата со потешка форма може да имаат сериозни инвалидитети. Меѓутоа, со соодветна медицинска нега, повеќето лица со нарушување можат да очекуваат нормален животен век.[2] Откриена е студија на 30 пациенти за TSC во Египет, порано староста на започнување на напади (<6 месеци) е поврзана со лошиот исход на заплена и лоша интелектуална способност. Инфантилни грчеви и сериозно епилептогени модели на ЕЕG се поврзани со лошиот исход од заплена, лоша интелектуална способност и аутистичкото однесување. Повисоки броеви на клубени се поврзани со лош исход на заплена и аутистично однесување. Товарот на левата страна на клубените е поврзан со лошиот интелект, додека предната локација сè повеќе се среќава кај ASD (нарушувања на спектарот на аутизмот). Значи, внимателно следење на менталниот развој и рана контрола на нападите се препорачува да се испитаат за да се намалат факторите на ризик од лош исход. Исто така, раната дијагноза на аутизмот ќе овозможи подобар третман и потенцијал за подобар исход кај децата со TSC.[30] Водечките причини за смрт вклучуваат бубрежна болест, мозочен тумор, лимфангиолеомиоматоза на белите дробови, статус епилептикус или бронхопневмонија кај оние со тежок ментален хендикеп.[31] Срцева слабост поради рабдомиом е ризик кај фетусот или новороденчето, но ретко подоцна е проблем. Бубрежни компликации, како што се ангиомиолипом и цисти, се чести, почесто се јавуваат кај жени отколку мажи и кај TSC2 отколку TSC1 . Канценом на бубрежни клетки е невообичаен. Лимфангиолеомиоматозата е ризик само кај жени со ангиомиолипоми.[32] Во мозокот, субвидемималните нодули повремено се дегенерираат на андроцитоми на гигантски ќелии. Овие може да ја блокираат циркулацијата на ’рбетномозочната течност околу мозокот, што доведува до хидроцефалус. Откривање на болеста треба да биде проследено со генетско советување. Исто така е важно да се сфати дека иако болеста нема лек, симптомите можат да се третираат симптоматски. Оттука, важна е свеста за различни манифестации на органи на TSC. ЕпидемиологијаTSC се јавува во сите раси и етнички групи и во двата пола. Преваленцијата на живо родено се проценува дека е помеѓу 10 и 16 случаи на 100.000. Студијата во 1998 година[3] проценила вкупната преваленција на населението помеѓу околу 7 и 12 случаи на 100,000, при што повеќе од половина од овие случаи се неоткриени. Пред пронајдокот на СТ- скенирање за да се идентификуваат нодулите и клубени во мозокот, застапеноста се сметало дека е многу пониска, а заболувањето поврзано со тие луѓе клинички дијагностицирано со хендикеп во учењето, напади и ангиофибром на лицето. Иако сè уште се смета за ретка болест, TSC е честа појава кога се споредува со многу други генетски заболувања, со најмалку 1 милион заболени лица ширум светот.[33] Историја ТSC првпат се појавил во медицината кога дерматолозите го опишале карактеристичниот осип на лицето (1835 и 1850). Покомплетен случај бил претставен од Фон Релкингхаузен (1862), кој идентификувал тумори на срцето и на мозокот кај новороденче кое само кратко време живеело. Сепак, Бурневил (1880) бил заслужен за откривање на првата одлика за болеста.Неврологот Вогт (1908) воспоставил дијагностичка тријада на епилепсија, идиотизам и аденом лојф (застарен термин за ангиофибром на лицето).[34] Симптомите периодично се додавале на клиничката слика. Болеста, за првпат целосно била опишана од страна на Гомес (1979). Пронајдокот на медицинскиот ултразвук, CТ и МRI им овозможил на лекарите да ги испитаат внатрешните органи на живи пациенти и значително ја подобрила способноста за дијагностицирање. Во 2002 година, било откриено дека третманот со рапамицин е ефикасен при намалување на туморите кај животните. Ова довело до човечки испитувања на рапамицин како лек за лекување на неколку од туморите поврзани со TSC.[35] Наводи
Надворешни врски |
Portal di Ensiklopedia Dunia
