Меларсопрол
Меларсопрол — арсенорганический препарат, используемый для лечения сонной болезни (Африканский трипаносомоз). В частности, используется на второй стадии заболевания вызываемого Trypanosoma brucei rhodesiense, когда необходимо преодолеть гематоэнцефалический барьер, чтобы оказать воздействие на паразитов. Для вида Trypanosoma brucei gambiense в приоритете лечение с помощью эфлорнитина, который вводится инъекционно в вену. Меларсопрол имеет множество побочных эффектов[3]. Обычными считаются ОПГМ, онемение конечностей, сыпь, нарушения работы почек и печени. У пациентов с дефицитом глюкозо-6-фосфат дегидрогеназы (Г6ФД), с высокой долей вероятности происходит распад эритроцитов. Механизм действия меларсопрола заключается в ингибировании пируваткиназы паразита, которая необходима для синтеза АТФ. Медицинское использованиеЛечение для людей страдающих трипаносомозом состоит из двух вариаций: тип лечения 1 и тип лечения 2. Первый тип применяется тогда, когда трипаносомы находятся исключительно в периферических отделах организма человека, тогда как в случае второго типа лечения, трипаносомы проникают через ГЭБ и влияют на работу ЦНС[4]. Ниже приведены основные моменты лечения:[4]
Побочные эффектыХотя эффективность меларсопрола при запущенном трипаносомозе составляет 96 %, высокая токсичность ограничивает его применение[5], так как с частотой около 1-5 % пациенты погибают во время терапии[9]. В связи с негативными побочными эффектами лечения соединениями мышьяка, меларсопрол вводится только в присутствии лицензированного специалиста. Побочные эффекты сходны с признаками отравления мышьяком, арсенидами или арсенитами. Среди клиницистов его принято называть «мышьяком в антифризе»[10]. Побочные явления могут быть весьма тяжёлыми, вплоть до критических и жизнеугрожающих. Наиболее распространёнными являются: лихорадка, потеря сознания, сыпь, кровавый стул, тошнота и рвота, примерно в 5-10 % развивается энцефалопатический синдром, последний приводит к смерти 50 % пациентов[4]. Вдобавок к вышеописанным явлениям, отмечаются поражения миокарда, присутствие альбумина в моче, что непосредственно связано с разрушением тканей почек, а также повышенное кровяное давление[9]. Меры предосторожностиПеред применением меларсопрола необходимо учесть множество факторов, ограничивающих его применение:
В ходе леченияРегулярные лабораторные тесты необходимы до и после начала лечения меларсопролом. Крайне важно оценить как терапевтический эффект, так и степень токсического воздействия.
Беременность и кормление грудьюВ настоящее время не рекомендуется использовать меларсопрол во время беременности. В соответствии с рекомендациями ВОЗ, предлагается отложить применение препарата на послеродовой или послеабортный период, так как воздействие препарата на развивающийся плод и организм беременной женщины недостаточно хорошо изучено[9]. Рекомендации по кормлению грудью при лечении меларсопролом не установлены. Формирование основных рекомендаций зависит от текущих клинических исследований. Механизм действияМеларсопрол является пролекарством, которое метаболизируется до оксида меларсена (Mel-Ox) в качестве его активной формы. Mel-Ox необратимо связывается с сульфгидрильными (тиоловыми) группами пируваткиназы, нарушая её работу и, как следствие, выработку АТФ. Подобный механизм крайне эффективен, но само воздействие не целенаправленно, то есть, препарат неспецифичен, что и делает меларсопрол высокотоксичным с множеством побочных эффектов. Mel-Ox реагирует с трипонатионом (спермидин-глутатионовый аддукт, замещающий глутатион у трипаносом). Связываясь с этим аддуктом, образуется вторичный аддукт: меларсен-окситрипанотион (Mel-T), который конкурентно ингибирует трипанотионредуктазу, что приводит к смерти клеток паразита[8]. ДозировкаСуществует два стереоизомера меларсопрола в молярном соотношении 3:1. Так как меларсопрол нерастворим в воде, раствор для внутривенной инъекции с концентрацией 3,6 % готовят в пропиленгликоле[8]. Во избежание анафилактического шока и местных реакций, меларсопрол следует вводить внутривенно капельно (медленно). Меларсопрол, используемый для лечения африканского трипаносомоза с поражением ЦНС, назначается в соответствии с довольно сложным графиком дозирования. Расписание приема для детей и взрослых составляет 2-3,6 мг/кг/сут внутривенно в течение трёх дней, затем процедура повторяется каждые семь дней, в общей сложности требуется провести по крайней мере три комплексные серии инъекций. ФармакокинетикаТеоретически, период полувыведения меларсопрола составляет менее одного часа, хотя биопробы указывают на период полувыведения в 35 часов. Обычно подобные результаты проб связывают с наличием активных метаболитов лекарства. Один такой метаболит, Mel-Ox, достигает максимального уровня в плазме примерно через 15 минут после инъекции меларсопрола. Клиренс меларсопрола составляет 21,5 мл/мин/кг, а период полувыведения Mel-Ox составляет примерно 3,9 часа[11]. Примечания
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Portal di Ensiklopedia Dunia
