Рецептор фолиевой кислоты альфа, или рецептор фолиевой кислоты 1, (англ.Folate receptor alpha) — высокоаффинный клеточный рецептор к фолиевой кислоте и нескольким её производным, относится к семейству белков рецепторов фолиевой кислоты. У человека описано 4 типа рецепторов из этого семейства. В клетке рецептор обеспечивает доставку в клетку 5-метилтетрагидрофолата, кофактора, необходимого для клеточной пролиферации. Вместе с рецептором фолиевой кислоты бета является мишенью для антираковой терапии, так как блокировка транспорта фолата в раковые клетки предотвращает их дальнейшее размножение.[1]
Белковая структура фолатного рецептора альфа. Зеленым цветом изображен переносимый фолат, оранжевым - сайт связывания фолата, красным цветом отмечен участок, пораженный мутацией (Cys66Tyr), приведшей к церебральной фолатной недостаточности у пациентки. Из публикации Mafi et al., 2020[2]
Рецептор к фолиевой кислоте альфа является белком, состоящим из 257 аминокислот. Это мембрано-связанный белок, заякоренный на клеточной мембране за счёт фосфатидилинозитольного остатка. Содержит 3 участка N-гликозолирования. Уровень гликозилирования рецептора коррелирует с уровнем его экспрессии, так как гликозилирование и образование внутримолекулярных дисульфидных мостиков стабилизируют белок. Время полужизни рецептора на клетке — около 24 часов.
Патологии
Раковые опухоли
Повышенная экспрессия фолатного рецептора альфа отмечается в некоторых типах опухолей. Так, по данным обзора, опубликованного в 2020 году, экспрессия рецептора повышена в тканях опухолей у пациентов с мезотелиомами (72-100% случаев), трижды негативным раком молочной железы (35-68% случаев), эпителиальным раком яичников (76-89% случаев).[1]
По состоянию на 2022 год на стадии исследований находилось несколько противоопухолевых препаратов, механизм работы которых подразумевает связывание с фолатным рецептором альфа в опухолях яичников.[3] В конце 2021 года в США был одобрен к применению препарат-маркер пафолацианин, связывающийся с фолатным рецептором альфа и позволяющий визуализировать опухоль яичников во время хирургического вмешательства.[3]
Церебральная фолатная недостаточность
Мутации гена FOLR1, кодирующего рецептор, могут приводить к развитию церебральной фолатной недостаточности,[4][5][6] при которой уровни 5-MTHF в спинномозговой жидкости значительно снижены, несмотря на нормальные уровни в сыворотке крови.
Считается, что этот синдром также развивается при генерации организмом аутоантител к рецептору фолиевой кислоты альфа.[7][8][9]
История
Фолатный рецептор альфа был впервые описан в 1972 году как «фолат-связывающий белок», содержащийся в коровьем молоке.[10]
Теоретическая схема действия противоопухолевых препаратов, связывающихся с фолатным рецептором альфа. Терапевтическая молекула, сопряженная с фолиевой кислотой или антителом к FRa ("конъюгат"), переносится в раковую клетку с помощью рецептора. Внутри клетки конъюгат распадается на составные части и молекула оказывает своё действие. Визуализация метастазов рака яичников во время операции с помощью флуоресцентного маркера EC17, связывающегося с фолатным рецептором альфа. Из работы Tummers et al., 2016.[13]Интраоперационная визуализация плоскоклеточной карциномы легкого с помощью экспериментального препарата OTL38, впоследствии получившего название пафолацианин. Препарат связывается с фолатным рецептором альфа и флуоресцирует в ближнем ИК диапазоне. Из работы Predina et al., 2018 год.[14]
Примечания
↑ 12Scaranti M, Cojocaru E, Banerjee S, Banerji U (June 2020). Exploiting the folate receptor α in oncology. Nature Reviews. Clinical Oncology. 17 (6): 349–359. doi:10.1038/s41571-020-0339-5. PMID32152484.
↑Mafi S, Laroche-Raynaud C, Chazelas P, Lia AS, Derouault P, Sturtz F, Baaj Y, Froget R, Rio M, Benoist JF, Poumeaud F, Favreau F, Faye PA (October 2020). Pharmacoresistant Epilepsy in Childhood: Think of the Cerebral Folate Deficiency, a Treatable Disease. Brain Sciences. 10 (11). doi:10.3390/brainsci10110762. PMID33105619.{{cite journal}}: Википедия:Обслуживание CS1 (не помеченный открытым DOI) (ссылка)
↑Steinfeld R., Grapp M., Kraetzner R., Dreha-Kulaczewski S., Helms G., Dechent P., Wevers R., Grosso S., Gärtner J. Folate receptor alpha defect causes cerebral folate transport deficiency: a treatable neurodegenerative disorder associated with disturbed myelin metabolism (англ.) // American Journal of Human Genetics[англ.] : journal. — 2009. — September (vol. 85, no. 3). — P. 354—363. — doi:10.1016/j.ajhg.2009.08.005. — PMID19732866. — PMC2771535.
↑Delmelle F., Thöny B., Clapuyt P., Blau N., Nassogne M.C. Neurological improvement following intravenous high-dose folinic acid for cerebral folate transporter deficiency caused by FOLR-1 mutation (англ.) // European Journal of Paediatric Neurology : EJPN : Official Journal of the European Paediatric Neurology Society : journal. — 2016. — September (vol. 20, no. 5). — P. 709—713. — doi:10.1016/j.ejpn.2016.05.021. — PMID27328863.
↑Cario H., Bode H., Debatin K.M., Opladen T., Schwarz K. Congenital null mutations of the FOLR1 gene: a progressive neurologic disease and its treatment (англ.) // Neurology : journal. — Wolters Kluwer[англ.], 2009. — December (vol. 73, no. 24). — P. 2127—2129. — doi:10.1212/WNL.0b013e3181c679df. — PMID20018644.
↑Salter DN, Ford JE, Scott KJ, Andrews P (February 1972). Isolation of the folate-binding protein from cow's milk by the use of affinity chromatography. FEBS Letters. 20 (3): 302–306. doi:10.1016/0014-5793(72)80092-9. PMID11946443.
Salazar M.D., Ratnam M. The folate receptor: what does it promise in tissue-targeted therapeutics? (англ.) // Cancer Metastasis Rev. : journal. — 2007. — March (vol. 26, no. 1). — P. 141—152. — doi:10.1007/s10555-007-9048-0. — PMID17333345.
Leamon C.P., Jackman A.L. Exploitation of the folate receptor in the management of cancer and inflammatory disease (англ.) // Vitam. Horm. : journal. — 2008. — Vol. 79. — P. 203—233. — doi:10.1016/S0083-6729(08)00407-X. — PMID18804696.
