Церебральная фолатная недостаточность (ЦФН, англ.cerebral folate deficiency) — синдром, при котором в спинномозговой жидкости пациента снижено содержание 5-метилтетрагидрофолата (5-MTHF), несмотря на нормальное содержание 5-MTHF в сыворотке крови[3]. Набор симптомов варьирует в зависимости от возраста начала заболевания и его причины, и может включать дискинезию, атаксию, эпилептические приступы, задержку психомоторного развития.
Наиболее ярко ЦФН проявляется при мутациях гена FOLR1, отвечающего за доставку фолатов в центральную нервную систему[4][5]. Ребёнок с мутацией рождается здоровым. Заболевание дебютирует чуть позже - в раннем детском возрасте - такими симптомами, как задержка психомоторного развития, атаксия, тремор, хорея, миоклонические приступы. На МРТ-снимках может наблюдаться гипомиелинизация. При немедленном назначении фолиновой кислоты можно добиться значительного улучшения состояния.
Описаны случаи обнаружения недостатка 5-MTHF в спинномозговой жидкости пациентов с аутоантителами к рецептору фолиевой кислоты альфа. Предполагается, что антитела затрудняют поступление фолатов в спинномозговую жидкость[3][7][8].
Для диагностики церебральной фолатной недостаточности требуется анализ спинномозговой жидкости на содержание 5-MTHF.
Терапия
Терапия ЦФН состоит в длительном приёме фолиновой кислоты, поскольку приём фолиевой кислоты не способен повысить уровни 5-MTHF в спинномозговой жидкости пациента.
Этиология
Фолаты крайне важны для правильной работы мозга. У здорового человека концентрация фолатов в спинномозговой жидкости превышает концентрацию фолатов в крови приблизительно в три[9] либо четыре[10] раза, по данным разных обзоров. Столь значительный градиент поддерживается с помощью постоянного переноса фолатов из крови в СМЖ клетками сосудистого сплетения. Основную роль в этом процессе играет фолатный рецептор альфа, располагающийся на базолатеральной (обращенной в сторону кровеносных сосудов) поверхности клеток сосудистого сплетения. После связывания рецептора с молекулой 5-MTHF происходит эндоцитоз, затем везикулы, содержащие рецептор и фолат, преодолевают путь до апикальной (обращенной в сторону желудочков мозга) поверхности клетки, и покидают клетку в виде экзосом. Этот процесс требует как наличия функционального рецептора, так и затрат энергии. В связи с этим считается, что церебральная фолатная недостаточность может развиваться при нарушении функции рецептора либо при состояниях, нарушающих энергетический метаболизм сосудистого сплетения.
История
История открытия и исследований ЦФН отражает множественность причин заболевания. Первые сообщения о сниженной концентрации 5-MTHF в спинномозговой жидкости у пациентов с синдромом Кернса-Сейра были опубликованы в 1983 году.[11][12] Таким образом, митохондриальные заболевания ранее других стали воспринимать как возможную причину подобных состояний.
Первые сообщения о неонатальных судорогах, быстро проходящих под воздействием фолиновой кислоты, появились в 1995 году[13]. Состояние было названо "эпилептические приступы, реагирующие на фолиновую кислоту" (англ.folinic-acid-responsive seizures (FARS)). В 2009 году было установлено,[14] что это состояние является одним из проявлений пиридоксин-зависимой эпилепсии, заболевания, при котором у некоторых пациентов наблюдается церебральная фолатная недостаточность[15].
В 1994 году был описан пациент, в образцах крови которого наблюдался нормальный уровень фолата, при этом в спинномозговой жидкости отмечалась очень низкая концентрация 5-MTHF, а иммуноферментный анализ демонстрировал низкую концентрацию фолат-связывающего белка. Исключив наличие признаков митохондриальной миопатии в мышечной ткани, авторы (Wevers et al.) предположили, что именно дисфункция белка, впоследствии более известного под названием фолатный рецептор альфа, нарушила перенос фолата в ЦНС клетками сосудистого сплетения.[16]
В 2002 году Ramaekers et al. выявили пять детей, у которых в возрасте нескольких месяцев была отмечена задержка психомоторного развития, атаксия, дискинезии, эпилептические приступы и другие неврологические симптомы,[17] а в 2004 году список обнаруженных ими пациентов возрос до 20-ти[18]. В спинномозговой жидкости детей, но не в крови, была снижена концентрация 5-MTHF, а назначение фолиновой кислоты позволяло смягчить или обратить вспять патологические отклонения. Авторы отметили сходство состояния со случаем, описанным Wevers et al. в 1994 году. Технологический прогресс сделал возможным исследование гена FOLR1 у пациентов, однако осуществленный анализ не выявил мутаций, и авторы предположили, что причиной заболевания может быть генерация аутоантител к фолатному рецептору альфа. Они назвали обнаруженный синдром "идиопатическая церебральная фолатная недостаточность"[18]. Через год, в 2005 году, Ramaekers et al. сообщили об обнаружении аутоантител к фолатному рецептору альфа у детей с церебральной фолатной недостаточностью[19].
В 2009 году Steinfeld et al. впервые смогли выявить мутации гена FOLR1 у трёх из двенадцати изученных ими пациентов с церебральной фолатной недостаточностью[20].
Иллюстрации
Метаболизм фолиевой кислоты и перенос 5-MTHF через сосудистое сплетение в ткани мозга. Красными стрелками обозначены последствия нарушения работы фолатного рецептора альфа. Синими стрелками обозначены последствия назначения фолиновой кислоты. Сокращения: 5-MTHF – 5-метилентетрагидрофолат; B6 – витамин B6; B12 – витамин B12; DHFR – дигидрофолатредуктаза; FRα – фолатный рецептор альфа; Gly – глицин; GSH – глутатион в восстановленном состоянии; GSSG – глутатион в окисленном состоянии; MS – метионинсинтаза; MTHFD – метилентетрагидрофолатдегидрогеназа; MTHFR – метилентетрагидрофолатредуктаза; MTHFS – метилентетрагидрофолатсинтетаза; PC – фосфатидилхолин; PCFT – протон-сопряженный транспортер фолатов; PI – фосфатидилинозитол; RFC – переносчик восстановленных фолатов; SAH – S-аденозилгомоцистеин; SAM – S-аденозилметионин; Ser – серин; SHMT – серингидроксиметилтрансфераза; SM – сфингомиелин. Рисунок из статьи "Возможная причина фармакорезистентной эпилепсии у ребенка: церебральная фолатная недостаточность, болезнь, поддающаяся терапии" (Mafi et al., Brain Sciences, 2020)[1].
До и после возобновления терапии лейковорином при недостаточности ДГПР
МРТ-снимки мозга, демонстрирующие проявления церебральной фолатной недостаточности у 12-летней пациентки с недостаточностью дигидроптеридинредуктазы. ЦФН развилась из-за отказа пациентки от постоянной восполняющей терапии фолиновой кислотой (лейковорином). Из описания клинического случая (русский перевод), Pappalardo et al., 2022.[21]
МРТ-снимки мозга 12-летней пациентки с недостаточностью дигидроптеридинредуктазы после возобновления терапии фолиновой кислотой. На снимке заметно уменьшение признаков поражения мозга, развившихся у девочки ранее из-за церебральной фолатной недостаточности. Самочувствие девочки улучшилось. Из описания клинического случая, Pappalardo et al., 2022.[21]
↑ 123Mafi S, Laroche-Raynaud C, Chazelas P, Lia AS, Derouault P, Sturtz F, Baaj Y, Froget R, Rio M, Benoist JF, Poumeaud F, Favreau F, Faye PA (October 2020). Pharmacoresistant Epilepsy in Childhood: Think of the Cerebral Folate Deficiency, a Treatable Disease. Brain Sciences. 10 (11). doi:10.3390/brainsci10110762. PMID33105619.{{cite journal}}: Википедия:Обслуживание CS1 (не помеченный открытым DOI) (ссылка)
↑ 12Papadopoulou MT, Dalpa E, Portokalas M, Katsanika I, Tirothoulaki K, Spilioti M, Gerou S, Plecko B, Evangeliou AE (July 2021). Cerebral folate deficiency in two siblings caused by biallelic variants including a novel mutation of FOLR1 gene: Intrafamilial heterogeneity following early treatment and the role of ketogenic diet. JIMD Reports. 60 (1): 3–9. doi:10.1002/jmd2.12206. PMID34258135.
↑Serrano M., Pérez-Dueñas B., Montoya J., Ormazabal A., Artuch R. Genetic causes of cerebral folate deficiency: clinical, biochemical and therapeutic aspects (англ.) // Drug Discovery Today[англ.] : journal. — 2012. — Vol. 17, no. 23—24. — P. 1299—1306. — doi:10.1016/j.drudis.2012.07.008. — PMID22835503.
↑Baumgartner, M. R. Vitamin-responsive disorders: cobalamin, folate, biotin, vitamins B1 and E (англ.) // Handbook of clinical neurology : journal. — 2013. — Vol. 113. — P. 1799—1810. — doi:10.1016/B978-0-444-59565-2.00049-6. — PMID23622402.
↑Agadi S., Quach M. M., Haneef Z. Vitamin-responsive epileptic encephalopathies in children (англ.) // Epilepsy Research and Treatment : journal. — 2013. — Vol. 2013. — P. 510529. — doi:10.1155/2013/510529. — PMID23984056. — PMC3745849.
↑Tiani KA, Stover PJ, Field MS (August 2019). The Role of Brain Barriers in Maintaining Brain Vitamin Levels. Annual Review of Nutrition. 39: 147–173. doi:10.1146/annurev-nutr-082018-124235. PMID31150592.
↑Cosnahan A. S., Campbell C. T. Inborn Errors of Metabolism in Pediatric Epilepsy // The Journal of Pediatric Pharmacology and Therapeutics : JPPT : the Official Journal of PPAG. — 2019. — Т. 24, № 5. — С. 398—405. — doi:10.5863/1551-6776-24.5.398. — PMID31598103. — PMC6782122.
↑Ramaekers VT, Rothenberg SP, Sequeira JM, Opladen T, Blau N, Quadros EV, Selhub J (May 2005). Autoantibodies to folate receptors in the cerebral folate deficiency syndrome. The New England Journal of Medicine. 352 (19): 1985–91. doi:10.1056/NEJMoa043160. PMID15888699.
↑Akiyama T, Kuki I, Kim K, Yamamoto N, Yamada Y, Igarashi K, Ishihara T, Hatano Y, Kobayashi K (November 2022). Folic acid inhibits 5-methyltetrahydrofolate transport across the blood-cerebrospinal fluid barrier: Clinical biochemical data from two cases. JIMD Reports. 63 (6): 529–535. doi:10.1002/jmd2.12321. PMID36341171.
↑Potic A, Perrier S, Radovic T, Gavrilovic S, Ostojic J, Tran LT, Thiffault I, Pastinen T, Schiffmann R, Bernard G (July 2023). Hypomyelination caused by a novel homozygous pathogenic variant in FOLR1: complete clinical and radiological recovery with oral folinic acid therapy and review of the literature. Orphanet Journal of Rare Diseases. 18 (1): 187. doi:10.1186/s13023-023-02802-6. PMID37443037.{{cite journal}}: Википедия:Обслуживание CS1 (не помеченный открытым DOI) (ссылка)
↑Bobrowski-Khoury N, Ramaekers VT, Sequeira JM, Quadros EV (July 2021). Folate Receptor Alpha Autoantibodies in Autism Spectrum Disorders: Diagnosis, Treatment and Prevention. Journal of Personalized Medicine. 11 (8). doi:10.3390/jpm11080710. PMID34442354.{{cite journal}}: Википедия:Обслуживание CS1 (не помеченный открытым DOI) (ссылка)
↑Rossignol DA, Frye RE (November 2021). Cerebral Folate Deficiency, Folate Receptor Alpha Autoantibodies and Leucovorin (Folinic Acid) Treatment in Autism Spectrum Disorders: A Systematic Review and Meta-Analysis. Journal of Personalized Medicine. 11 (11). doi:10.3390/jpm11111141. PMID34834493.{{cite journal}}: Википедия:Обслуживание CS1 (не помеченный открытым DOI) (ссылка)
↑Pan LA, Segreti AM, Wrobleski J, Shaw A, Hyland K, Hughes M, Finegold DN, Naviaux RK, Brent DA, Vockley J, Peters DG (November 2022). Metabolomic disorders: confirmed presence of potentially treatable abnormalities in patients with treatment refractory depression and suicidal behavior. Psychological Medicine: 1–9. doi:10.1017/S0033291722003233. PMID36330595.
↑Pan LA, Martin P, Zimmer T, Segreti AM, Kassiff S, McKain BW, Baca CA, Rengasamy M, Hyland K, Walano N, Steinfeld R, Hughes M, Dobrowolski SK, Pasquino M, Diler R, Perel J, Finegold DN, Peters DG, Naviaux RK, Brent DA, Vockley J (January 2017). Neurometabolic Disorders: Potentially Treatable Abnormalities in Patients With Treatment-Refractory Depression and Suicidal Behavior. The American Journal of Psychiatry. 174 (1): 42–50. doi:10.1176/appi.ajp.2016.15111500. PMID27523499.
↑Ramaekers VT, Sequeira JM, Quadros EV (July 2016). The basis for folinic acid treatment in neuro-psychiatric disorders. Biochimie. 126: 79–90. doi:10.1016/j.biochi.2016.04.005. PMID27068282.
