Альдолаза B
Альдолаза B, также фруктозо-бисфосфат альдолаза B или реже печёночный тип альдолазы (англ. Aldolase B, сокр. ALDOB) — фермент (КФ 4.1.2.13) из семейства фруктозо-1,6-бисфосфат альдолазы I класса (класс лиазы), является одним из трёх изоферментов (A, B и C). Альдолаза B играет ключевую роль в углеводном обмене: в процессах гликолиза и глюконеогенеза, а также в метаболизме фруктозы. Фермент катализирует реакцию альдольного (негидролитического) расщепления связей C-C в молекуле фруктозо-1,6-бисфосфата (Ф-1,6-БФ) до дигидроксиацетонфосфата (ДАФ) и глицеральдегид-3-фосфата (ГАФ), обратную реакцию — альдольную конденсацию, а также расщепление фруктозо-1-фосфата на глицеральдегид и дигидроксиацетонфосфат, и их альдольную конденсацию во фруктозо-1-фосфат. Схема реакции, катализируемой альдолазой B:
У млекопитающих (включая и человека) альдолаза B преимущественно экспрессируется в печени. Субстратная специфичность альдолазы В такова, что она примерно в одинаковом соотношении способна катализировать расщепление и конденсацию молекул, как фруктозо-1,6-бисфосфата, так и фруктозо-1-фосфата (до глицеральдегида и дигидроксиацетонфосфата), в то же время альдолазы A и C, предпочитают первый субстрат (фруктозо-1,6-бисфосфат)[1]. Различия в субстратной специфичности альдолазы B обусловлены структурными особенностями данного фермента, она закодирована другим геном. У человека ген, кодирующий альдолазу B — ALDOB, локализован на длинном плече (q-плече) 9-й хромосомы. Ген имеет длину 14 500 пар оснований и содержит 9 экзонов[2][3][4]. Дефекты этого гена были идентифицированы как причина наследственной непереносимости фруктозы. СтруктураАльдолаза B представляет собой гомотетрамерный фермент, состоящий из четырёх субъединиц с молекулярной массой 36 кДа и локальной симметрией 222. Каждая субъединица имеет молекулярную массу 36 кДа и содержит восьмицепочечный α/β-цилиндр, который окружает лизин-229 (данная аминокислота, образует основание Шиффа, которое является ключевой для катализа)[5][6]. Изофермент-специфические областиНесмотря на то, что большая часть общей структуры фермента альдолазы является консервативной для всех трёх изоферментов, было установлено, что четыре области общего фермента альдолазы сильно различаются между изоферментами. Такие области были названы изофермент-специфичными (ISR1-4). Считается, что именно эти участки придают изоферментам специфичность и структурные различия. Все ISR 1-3 находятся в экзоне 3 гена ALDOB. ISR 4 является наиболее вариабельным из четырёх и находится на с-концевой части белка[1]. ISR 1-3 обнаруживаются преимущественно в участках на поверхности фермента. Эти участки не перекрываются с активным сайтом, что указывает на то, что ISRs могут изменять субстратную специфичность изофермента на расстоянии или вызывать взаимодействие С-конца с активным сайтом[6]. Согласно недавно выдвинутой теории, ISRs могут обеспечивать различную конформационную динамику фермента альдолазы, которая объясняет её специфичность[7]. Механизм катализа Общий фермент фруктозо-бисфосфат альдолаза расщепляет 6-углеродный сахар фруктозу на два 3-углеродных продукта в реакции ретроальдольной конденсации (обратная альдольной конденсации). Для этой реакции характерно образование интермедиата (промежуточного соединения) основания Шиффа с остатком лизина (лизин-229) в активном сайте фермента; образование основания Шиффа является ключевым отличием альдолаз I типа (продуцируемых животными) от альдолаз II типа (продуцируемых грибами и бактериями). После образования основания Шиффа четвёртая гидроксильная группа на фруктозном остове депротонируется остатком аспартата (аспартат-33), что приводит к альдольному расщеплению. При гидролизе основания Шиффа образуются два трёхуглеродных продукта. В зависимости от реактанта, Ф-1-Ф или Ф-1,6-БФ, продуктами являются ДАФ и глицеральдегид или глицеральдегид-3-фосфат, соответственно[8]. ΔG°' этой реакции составляет +23,9 кДж/моль (реакция — эндергоническая). Хотя эта реакция может показаться слишком сложной для протекания, следует отметить, что в физиологических условиях ΔG этой реакции падает до значения, близкого к нулю или ниже. Например, ΔG этой реакции в физиологических условиях в эритроцитах составляет -0,23 кДж/моль[8]. ФизиологияАльдолаза В играет ключевую роль в углеводном обмене, поскольку катализирует один из основных этапов гликолитико-глюконеогенного пути. Хотя она катализирует расщепление глюкозы, особенно важную роль она играет в метаболизме фруктозы, который происходит в основном в печени, в корковом слое почек и слизистой оболочке тонкого кишечника. При всасывании фруктозы она фосфорилируется фруктокиназой с образованием фруктозо-1-фосфата (Ф-1-Ф). Затем альдолаза В катализирует распад Ф-1-Ф на глицеральдегид и дигидроксиацетонфосфат. После того как глицеральдегид фосфорилируется триозокиназой с образованием глицеральдегид-3-фосфата, оба продукта могут быть использованы в гликолитико-глюконеогенном пути, то есть модифицированы в глюкозу или пируват[9]. Хотя механизм регуляции альдолазы В неизвестен, было отмечено усиление транскрипции гена ALDOB в печени животных при увеличении количества углеводов в рационе и снижении концентрации глюкагона[10][11]. ПатологияМутации в гене ALDOB, приводящие к дефектам альдолазы В, вызывают заболевание, называемое наследственной непереносимостью фруктозы. Из-за отсутствия функциональной альдолазы В организмы с наследственной непереносимостью фруктозы не могут должным образом утилизировать фруктозо-1-фосфат (Ф-1-Ф), что приводит к накоплению Ф-1-Ф в тканях организма. Высокий уровень Ф-1-Ф не только токсичен для клеток тканей, но и удерживает фосфат в непригодной для использования форме, которая не возвращается в общий фосфатный пул, что приводит к истощению запасов фосфатов и АТФ. Отсутствие легкодоступного фосфата приводит к прекращению гликогенолиза в печени, что приводит к гипогликемии[12]. Такое накопление Ф-1-Ф также ингибирует глюконеогенез, что ещё больше снижает количество легкодоступной глюкозы. Потеря АТФ приводит к множеству проблем, включая подавление синтеза белка, печёночную и почечную дисфункцию. Однако в случаях наследственной непереносимости фруктозы прогноз пациентов благоприятный. Отказ от продуктов, содержащих фруктозу, сахарозу и сорбит, позволяет пациентам жить без симптомов[9]. Наследственная непереносимость фруктозы (ННФ) — врождённое заболевание с аутосомно-рецессивным типом наследованием. Идентифицировано около 30 мутаций, вызывающих ННФ, и их совокупность приводит к тому, что частота заболевания составляет 1 на каждые 20 000 рождений[9][13]. Мутантные аллели являются результатом различных типов мутаций, включая замены пар оснований и небольшие делеции. Наиболее распространённой мутацией является A149P, представляющая собой трансверсию гуанина в цитозин в экзоне 5, в результате чего аланин в положении 149 заменяется на пролин. На долю этого специфического мутантного аллеля приходится 53 % аллелей ННФ[14]. Другие мутации, приводящие к ННФ, встречаются реже и часто коррелируют с наследственным происхождением[15]. Примечания
Внешние ссылки
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Portal di Ensiklopedia Dunia
