Гепірон
Гепірон (англ. Gepirone), який продається під торговою маркою «Екссуа» — препарат, який використовується для лікування великого депресивного розладу, що застосовується перорально. Побічними ефектами гепірону є запаморочення, нудота, безсоння, біль у животі та диспепсія.[1] Гепірон діє як частковий агоніст рецептора серотоніну 5-HT1A.[2][1] Активний метаболіт гепірону, 1-(2-піримідиніл)піперазин, є антагоністом α2 — адренорецепторів.[3][1] Гепірон є одним із групи похідних азапірону.[2] Гепірон був синтезований у лабораторії компанії «Bristol-Myers Squibb» у 1986 році, а досліджувався та продавався компанією «Fabre-Kramer Pharmaceuticals». Він був схвалений для лікування великого депресивного розладу в США у вересні 2023 року.[4] Це сталося після того, як препарат був відхилений FDA тричі протягом двох десятиліть через недостатню кількість доказів ефективності.[5] Медичне застосуванняГепірон показаний для лікування великого депресивного розладу в дорослих.[1] З 15 клінічних досліджень гепірону для лікування великого депресивного розладу, поданих до FDA, 3 були виключені з методологічних причин, 3 були визнані «невдалими» та «неінформативними», 7 були визнані негативними та не продемонстрували ефективності, а 2 були визнані позитивними та показали ефективність.[6] Були 2 позитивних дослідження, необхідні для схвалення FDA ліків, і це має місце незалежно від кількості негативних досліджень.[7] У двох позитивних дослідженнях гепірону при депресії препарат значно перевершив плацебо з точки зору зменшення симптомів депресії, та показав величину ефекту, подібну до ефекту інших схвалених антидепресантів.[1][8] В обох дослідженнях гепірон зменшив симптоми депресії приблизно на 2,5 бала більше, ніж плацебо за 52-бальною шкалою оцінки депресії Гамільтона (17-пунктова версія або HAMD-17). Початкові показники депресії в дослідженнях коливалися від 22,7 до 24,2 у різних групах пацієнтів.[1] Доступні формиГепірон випускається у формі таблеток із пролонгованим вивільненням гідрохлоридної солі гепірону гідрохлориду в дозахї 18,2 мг, 36,3 мг, 54,5 мг і 72,6 мг.[1] Конкретні групиНевідомо, чи гепірон безпечний для жінок, які годують груддю. Ліки з більшою кількістю даних у цьому параметрі можуть бути безпечнішими.[9] ПротипоказанняГепірон протипоказаний особа, у яких була алергічна реакція на гепірон, коригований інтервал QT > 450 мсек, в анамнезі синдром вродженого подовженого інтервалу QT, які вживали ліки, які сильно пригнічують CYP3A4 (фермент, що бере участь у метаболізмі гепірону), серйозні проблеми з печінкою або застосовували інгібітор моноаміноксидази протягом 14 днів.[1] Побічні ефектиСерйозними побічними ефектами гепірону є подовження інтервалу QT (підвищує ризик потенційно небезпечної для життя серцевої аритмії, яка називається torsade de pointes), серотоніновий синдром (особливо в присутності інших серотонінергічних препаратів) і активацію манії або гіпоманії в осіб з біполярним розладом. Частими побічними ефектами є запаморочення, нудота, безсоння, біль у животі та диспепсія.[1] ВзаємодіїІнгібітори CYP3A4 кетоконазол і верапаміл значно збільшують експозицію гепірону, тоді як літій, пароксетин і варфарин не впливають на експозицію гепірону. Індуктор CYP3A4 рифампіцин значно зменшує вплив гепірону.[1] ФармакологіяФармакодинамікаГепірон діє як селективний частковий агоніст рецептора 5-HT1A.[2]роте, на відміну від спорідненого препарату буспірону, гепірон має більшу ефективність щодо активації 5-HT1A, та має незначну спорідненість до рецептора дофаміну D2 (у 30-50 разів нижча порівняно з буспіроном).[10] Однак, як і буспірон, гепірон метаболізується в 1-(2-піримідиніл)піперазин (1-PP), який, як відомо, діє як потужний антагоніст α2-адренергічного рецептора.[3] ФармакокінетикаВсмоктуванняАбсолютна біодоступність гепірону становить 14-17 %. Час досягнення пікових концентрацій у крові гепірону з пролонгованим вивільненням становить 6 годин. При прийомі з їжею з високим вмістом жиру час досягнення максимального рівня зменшується до 3 годин. Їжа з високим вмістом жиру збільшує вплив гепірону, при цьому ефект посилюється залежно від кількості жиру в їжі. Пікові концентрації підвищувалися на 27 % при споживанні їжі з низьким вмістом жиру, на 55 % при споживанні їжі середньої жирності, та на 62 % при споживанні їжі з високим вмістом жиру, тоді як площа під кривою рівня гепірону збільшувалася на 14 % при вживанні їжі з низьким вмістом жиру, на 22 % при вживанні їжі з середнім вмістом жиру та на 32-37 % при вживанні їжі з високим вмістом жиру. Ефект був подібним для метаболітів гепірону, 1-PP і 3'-гідроксигепірону (3'-OH-гепірону).[1] РозподілУявний об'єм розподілу гепірону становить приблизно 94,5 л. Зв'язування гепірону з білками плазми in vitro становить 72 %, і не залежить від концентрації. Зв'язування 3'-OH-гепірону з білками плазми становить 59 %, а 1-PP — 42 %.[1] ЕлімінаціяПри одноразовій пероральній дозі гепірону, міченого радіоактивним ізотопом, 81 % препарату виділяється із сечею, а 13 % із фекаліями у вигляді метаболітів. Близько 60 % гепірону виводиться із сечею протягом 24 годин. Кінцевий період напіввиведення гепірону у формі пролонгованого вивільнення становить приблизно 5 годин.[1] Хімічна структураГепірон є одним із групи похідних азапірону, і структурно споріднений буспірону, тандоспірону та іншим азапіронам.[11] ІсторіяГепірон був розроблений компанією «Bristol-Myers Squibb» у 1986 році, але в 1993 році його було передано компанії «Fabre-Kramer». У 2002 та 2004 роках FDA відхилило дозвіл на використання гепірону. Він був знову поданий на етап попередньої реєстрації у травні 2007 року після додавання додаткової інформації з клінічних досліджень, як того вимагає FDA, в 2009 році. Однак у 2012 році компанія знову не зуміла переконати FDA у позитивних якостях препарату для лікування тривоги та депресії.[5] У грудні 2015 року FDA знову дало негативну оцінку гепірону для лікування депресії через сумніви щодо ефективності.[12] Однак у березні 2016 року FDA змінило своє рішення та дало гепірону з подовженим виділенням позитивну оцінку.[13] Гепірон подовженої дії був остаточно схвалений для лікування великого депресивного розладу в США у вересні 2023 року.[5] Суспільство і культураНазвиТоргова марка гепірону — «Екссуа».[1] Колишніми попередніми торговими марками препарату, які ніколи не використовувалися, є «Ariza», «Variza» та «Travivo».[4] ДослідженняГепірон розробляється для лікування зниження лібідо та генералізованого тривожного розладу.[14][4][15] Станом на жовтень 2023 року він перебуває на III фазі клінічних досліджень для цих показань.[4] Просексуальні ефекти гепірону не залежать від його антидепресивної та анксіолітичної дії.[14][15] Примітки
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Portal di Ensiklopedia Dunia
