Ніволумаб

Ніволумаб
Є активним інгредієнтом в	Nivolumab Bmsd[1] і Opdivod[2]
Міжнародна непатентована назва ВООЗ	nivolumab[3]
Застосовується для лікування	head and neck squamous cell carcinomad[4], мієлодиспластичний синдром[4], гострий мієлоїдний лейкоз[4], недрібноклітинна карцинома легенів[4], benign mesotheliomad[4], лімфома[4], metastatic melanomad[4], diffuse large B-cell lymphomad[4], tongue squamous cell carcinomad[4], renal clear cell carcinomad[4], secondary neoplasmd[4], Плоскоклітинний рак легені[4], негоджкінська лімфома[4], рак товстої кишкиd[4], transitional cell carcinomad[4], рак сечового міхура[4], benign pleural mesotheliomad[4], bronchus carcinomad[4], Рак нирки[4], anal carcinomad[4], рак нирки[4], hematologic cancerd[4], меланома[4] і Merkel cell carcinomad[4]
Фізично взаємодіє з	PDCD1
Оцінка ймовірності LiverTox	LiverTox toxicity likelihood category E*d[5]

Ніволумаб, що продається під торговою маркою Opdivo, є протираковим засобом, який використовується для лікування низки злоякісних пухлин,^[6] зокрема меланому, рак легенів, злоякісну мезотеліому плеври, нирково-клітинну карциному, лімфому Ходжкіна, рак голови та шиї, уротеліальну карциному, рак товстої кишки, плоскоклітинний рак стравоходу, рак печінки, рак шлунка та рак стравоходу або шлунково-стравохідного переходу.^{[7][8][6][9][10]} Вводиться внутрішньовенно.^[7][8][6]

Найпоширеніші несприятливі реакції включають втомлюваність, висип, м'язово-скелетний біль, свербіж, діарею, нудоту, астенію (слабкість), кашель, задишку, зниження апетиту, біль у спині, артралгію (біль у суглобах), інфекцію верхніх дихальних шляхів, пірексію (гарячку), головний біль, біль у животі та блювота.^[10] Використання під час вагітності може завдати шкоди дитині.^[6]

При застосуванні в комбінації з хіміотерапією несприятливі реакції включають периферичну нейропатію (пошкодження нервів поза головним і спинним мозком), нудоту, втому, діарею, блювання, зниження апетиту, біль у животі, запор і м'язово-скелетний біль.^[9]

Ніволумаб — моноклональне антитіло людини IgG4, яке блокує білок PD-1.^[6] Це тип імунотерапії, який працює як інгібітор контрольної точки, блокуючи сигнал, який перешкоджає активації Т-клітин проти пухлинних клітин.^[6][11]

Ніволумаб був схвалений для медичного використання в Сполучених Штатах у 2014 році.^[6][7] Він входить до списку основних лікарських засобів Всесвітньої організації охорони здоров'я.^[12] Його виготовляють з використанням клітин яєчників китайського хом'яка.^[13] Ніволумаб є другим лікарським засобом для системного лікування мезотеліоми, схваленою FDA^[14], і першим схваленим FDA засобом першої лінії для лікування раку шлунка.^[9]

У США ниволумаб показаний для лікування:

Ніволумаб використовується як препарат першої лінії для лікування неоперабельної або метастатичної меланоми в комбінації з іпілімумабом, якщо рак не має мутації гену BRAF,^[7] і як препарат другої лінії для при неоперабельній або метастатичній меланомі після лікування іпілімумабом і, якщо рак має мутацію BRAF, інгібітором BRAF.^[7][15] Він також використовується для лікування метастатичного плоскоклітинного недрібноклітинного раку легенів із прогресуванням разом із препаратами на основі платини або після них, а також для лікування дрібноклітинного раку легень.^[7][16] Його також використовують як другу лінію лікування нирково-клітинної карциноми після невдалого антиангіогенного лікування.^[7]

Ніволумаб використовується для лікування первинної або метастатичної уротеліальної карциноми, найпоширенішої форми раку сечового міхура. Його можна використовувати при місцево-поширених або метастатичних захворюваннях, які прогресують під час або після хіміотерапії на основі платини або прогресують протягом 12 місяців після неоад'ювантної або ад'ювантної терапії хіміотерапією на основі платини.^[17]

Ніволумаб показаний для допоміжного лікування меланоми з ураженням лімфатичних вузлів, а також при метастатичному захворюванні з попередньою повною резекцією.^[7][18]

Комбінація ніволумабу та іпілімумабу в якості першої лінії використовується для лікування дорослих із неоперабельною злоякісною мезотеліомою плеври.^[7][14]

У квітні 2021 року FDA схвалило ніволумаб у поєднанні з певними видами хіміотерапії для початкового лікування поширеного або метастатичного раку шлунка, раку шлунково-стравохідного переходу та аденокарциноми стравоходу.^[9] У травні 2021 року FDA схвалило ніволумаб для лікування повністю видаленого раку стравоходу або шлунково-стравохідного переходу із залишковою патологією після неоад'ювантної хіміопроменевої терапії.^[10]

У серпні 2021 року FDA схвалило ніволумаб для ад'ювантного лікування уротеліальної карциноми, яка має високий ризик рецидиву після радикальної резекції.^[19]

У травні 2022 року FDA розширило показання до лікування прогресуючої або метастатичної плоскоклітинної карциноми стравоходу.^[20] У тому ж році FDA схвалила комбіновану терапію, що складається з релатлімабу та ніволумабу, для лікування деяких випадків прогресуючої меланоми.^[21]

У березні 2024 року FDA схвалило ніволумаб у поєднанні з цисплатином і гемцитабіном як препарат першої лінії для дорослих із неоперабельною або метастатичною уротеліальною карциномою.^[22][23]

У жовтні 2024 року FDA схвалила ніволумаб із хіміотерапією на основі платини як неоад'ювантну терапію, а потім в якості монолікування після операції як ад'ювантну терапію для дорослих із резектабельним (пухлини ≥ 4 см та/або ураженням лімфатичних вузлів) недрібноклітинним раком легені (НМРЛ) і без відомих мутацій рецептора епідермального фактора росту (EGFR).^[24][25]

Інструкція містить попередження щодо підвищеного ризику важкого імуноопосередкованого запалення легенів, товстої кишки, печінки та нирок (із супутньою дисфункцією нирок), а також імуноопосередкованого гіпотиреозу та гіпертиреозу.^[7] Гіпотиреоз і гіпертиреоз можуть вражати 8,5 % і 3,7 % пацієнтів відповідно.^[26] Аутоімунний діабет, подібний до цукрового діабету 1-го типу, може виникнути приблизно у 2 % людей, які отримують ніволумаб.^[26]

Під час досліджень при лікуванні меланоми у понад 10 % суб'єктів і частіше, ніж при застосуванні однієї хіміотерапії виникали: висип і свербіж шкіри, кашель, інфекції верхніх дихальних шляхів і периферичний набряк. Іншими клінічно важливими побічними ефектами з частотою менше 10 % були шлуночкова аритмія, запалення частин ока (іридоцикліт), реакції, пов'язані з інфузією,  запаморочення, периферична та сенсорна нейропатія, лущення шкіри, мультиформна еритема, вітіліго та псоріаз.^[7]

Під час досліджень раку легенів у більш ніж 10 % суб'єктів і частіше, ніж при застосуванні однієї хіміотерапії виникали: втома, слабкість, набряк, гарячка, біль у грудях, загальний біль, задишка, кашель, біль у м'язах і суглобах, зниження апетиту, біль у животі, нудота та блювання, запор, втрата ваги, висипання та свербіж шкіри.^[7] Також порушився рівень електролітів і клітин крові.^[7]

Використання під час вагітності може завдати шкоди дитині.^[7][6]

Згідно з даними 909 пацієнтів, кінцевий період напіввиведення ніволумабу становить 26,7 дня, а рівноважна концентрація досягається через 12 тижнів при застосуванні через 3 мг/кг кожні два тижні.^[7] Вік, стать, расова приналежність, вихідний рівень ЛДГ, експресія PD-L1, тип пухлини, розмір пухлини, порушення функції нирок і легке порушення функції печінки не впливають на кліренс препарату.^[7]

Механізм дії ніволумабу ґрунтується на вибірковому зв'язуванні з рецептором запрограмованої смерті-1 (PD-1) на поверхні Т-клітин.^[27][28] Зазвичай певні ракові клітини використовують шлях PD-1, щоб захиститися від імунної відповіді шляхом експресії ліганду запрограмованої смерті 1 (PD-L1), який взаємодіє з рецептором PD-1 і пригнічує активацію та проліферацію Т-клітин. Ніволумаб перериває цю взаємодію шляхом зв'язування з рецептором PD-1, тим самим блокуючи пухлинні клітини від ухилення від імунної відповіді. Ця блокада підсилює реакцію Т-клітин, посилює протипухлинну активність імунної системи та, зрештою, сприяє знищенню ракових клітин.^[27][28]

PD-1 — це білок, розташований на поверхні Т-клітин, які були активовані під час імунної відповіді організму. Зазвичай імунна система частково контролюється певними молекулами, такими як PD-L1 або PD-L2, які можуть зв'язуватися з PD-1. Коли вони це роблять, вони перешкоджають Т-клітинам діяти, що допомагає убезпечити організм від надмірної імунної реакції.^[28] Однак багато ракових клітин використовують переваги цієї системи, виробляючи PD-L1 самостійно, ефективно закриваючи Т-клітини та захищаючи пухлину від імунної атаки. Ніволумаб втручається в цей процес — він приєднується до PD-1 і перешкоджає зв'язуванню PD-L1 з ним, що звільняє Т-клітини для націлювання та знищення пухлини.^[27][28] Приблизно 40–50 % клітин меланоми експресують PD-L1. Окрім цього, PD-L1 зазвичай не зустрічається в організмі, хоча він присутній у певних областях, таких як слизова оболонка дихальних шляхів і плацентарна тканина.^[15]

Ніволумаб є повністю людським моноклональним імуноглобуліном класу G4 — антитілом до білка PD-1.^[15]

Ніволумаб був винайдений у компанії Medarex завдяки дослідницькій співпраці з компанією Ono.^[29] Згідно з угодою між компаніями в 2005 році, Medarex володів ексклюзивним правом на рівеньлумаб у Північній Америці, а Ono зберіг право в усіх інших країнах, крім Північної Америки. Компанія Bristol-Myers Squibb придбала Medarex у 2009 році за 2,4 мільярда доларів.^[30][31] У липні 2014 року Ono отримала дозвіл японських регуляторних органів на використання ниволумабу для лікування неоперабельної меланоми, що стало першим регуляторним дозволом інгібітора PD-1.^[32]

Ніволумаб та інші інгібітори PD-1 виявляються ефективними у людей з метастазами в мозок^[33] і при раку у людей з аутоімунними захворюваннями.^[34]

При лімфомі Ходжкіна клітини Ріда-Штернберга містять ампліфікацію хромосоми 9p 24.1, яка кодує PD-L1 і PD-L2, і призводить до їх постійної експресії. У невеликому клінічному дослідженні, опублікованому в 2015 році, ніволумаб викликав об'єктивну відповідь у 17 з 20 пацієнтів (87 %).^[35]

Докази сприятливого впливу ніволумабу на загальну виживаність, якість життя, виживаність без прогресування та повну відповідь серед осіб з лімфомою Ходжкіна є невизначеними.^[36]

Ампліфікація хромосоми 9p24 може служити прогностичним біомаркером при лімфомі Ходжкіна.^[35]

Кожен виробник, який розробляє ліки з використанням моноклональних антитіл проти PD-1, розробив тести для вимірювання рівня PD-L1 як потенційного біомаркера, використовуючи антитіло як реагент, специфічний для аналіту. Компанія Брістоль Майерс Сквібб співпрацювала з компанією Дако над аналізом на основі ниволумаба. Однак станом на 2015 рік складність імунної відповіді перешкоджала спробам виявити людей, які, ймовірно, добре реагуватимуть на інгібітори PD-1.^[35] Рівні PD-L1 виявилися динамічними та залежними від декількох факторів, і спроби співвіднести рівні PD-L1 до або під час лікування з відповіддю на лікування чи тривалістю відповіді станом на 2015 рік не виявили жодних корисних кореляцій.^[15]

У 2016 році компанія Bristol Myers Squibb оголосила про результати клінічного випробування, згідно з яким ніволумаб не досяг кінцевої точки та не був кращим за традиційну хіміотерапію в лікуванні вперше діагностованого раку легенів.^[37] Компанія Bristol Myers Squibb продовжила спробу отримати дозвіл на комбіновану терапію раку легенів, яка включала ніволумаб й інший лікарський засіб компанії іпілімумаб. Заявка була відкликана на початку 2019 року після відсутності бажаних результатів досліджень.^[38]

Інфузії тривалістю 60 хвилин і 30 хвилин мають схожу фармакокінетику (абсорбція, розподіл, метаболізм і виведення).^[39]

Ніволумаб показаний для лікування людей з метастатичним плоскоклітинним недрібноклітинним раком легені з прогресуванням під час або після хіміотерапії на основі платини.^[7] Дослідження CHECKMATE-227^[40] вивчало комбінацію ніволумабу та іпілімумабу на учасниках із IV стадією або рецидивуючим недрібноклітинним раком легенів без попереднього лікування.^[41] Учасники з рівнем експресії PD-L1 1 % або більше були рандомізовані у співвідношенні 1:1:1 для отримання ніволумабу плюс іпілімумабу, окремо ніволумабу або стандартної хіміотерапії.^[41][40] Використовували цисплатин або карбоплатин у поєднанні з гемцитабіном для людей з плоскоклітинним недрібноклітинним раком легенів або пеметрекседом для людей з неплоскоклітинним раком легенів.^[40][41] Загальна виживаність становила 17,1, 15,7 і 14,9 місяців відповідно.^[41][40] Учасники, у яких рівень експресії PD-L1 становив менше 1 %, були випадковим чином розподілені у співвідношенні 1:1:1 на групи, які отримували ніволумаб плюс іпілімумаб, ніволумаб плюс хіміотерапію або хіміотерапію.^[41] Загальна виживаність у цій групі становила 17,2, 15,2 і 12,2 місяця відповідно.^[40]

У червні 2023 року компанія Bristol Myers Squibb повідомила про позитивні результати чотирирічного спостереження за результатами дослідження III фази (CheckMate-9LA^[42]) комбінації ніволумабу та іпілімумабу разом з хіміотерапією порівняно з хіміотерапією в якості лікування першої лінії у людей з метастатичним недрібноклітинним раком легенів. Дослідження виявило загальну виживаність у 21 % при середньому періоді спостереження 47,9 місяців серед тих, хто отримував комбінацію на основі подвійної імунотерапії, порівняно з 16 % учасників, які отримували лише хіміотерапію.^[42][43]

PD-L1 експресується у 40-50 % меланом.^[44] Клінічні випробування I та II фаз показали, що ніволумаб є перспективним варіантом лікування меланоми як окремо, так і в комбінації з іпілімумабом.^[15] Випробування III фази тривають.^[45]

У жовтні 2022 року результати III фази дослідження CheckMate -76K показали, що ніволумаб знижує ризик смерті на 58 % як допоміжна терапія в учасників із повністю видаленою меланомою другої стадії, найсерйознішим типом раку шкіри.^[45][46]

У лютому 2023 року компанія Bristol Myers Squibb повідомила, що результати трирічного спостереження за фазою III (CheckMate-274) дослідження рівнялумабу продемонстрували статистично значущі стійкі клінічні переваги ніволумабу для ад'ювантного лікування учасників з м'язово-інвазивною уротеліальною карциномою з високим ризиком рецидиву після радикальної резекції.^[47][48]