Передсердний натрійуретичний фактор

Передсердний натрійуретичний пептид
Наявні структури PDB Пошук ортологів: PDBe RCSB Список кодів PDB 1ANP, 1YK0, 3N57
Ідентифікатори
Символи	NPPA, ANF, ANP, ATFB6, ATRST2, CDD, CDD-ANF, CDP, PND, Atrial natriuretic peptide, natriuretic peptide A
Зовнішні ІД	OMIM: 108780 MGI: 97367 HomoloGene: 4498 GeneCards: NPPA
Онтологія гена Молекулярна функція • neuropeptide receptor binding • hormone activity • peptide hormone receptor binding • нейропептидна гормональна активність • GO:0001948, GO:0016582 protein binding • signaling receptor binding • hormone receptor binding Клітинна компонента • цитоплазма • mast cell granule • клітинне ядро • perinuclear region of cytoplasm • extracellular region • міжклітинний простір • GO:0005578 Позаклітинна матриця • GO:0009327 protein-containing complex • collagen-containing extracellular matrix Біологічний процес • response to muscle stretch • positive regulation of cardiac muscle contraction • response to hypoxia • regulation of high voltage-gated calcium channel activity • neuropeptide signaling pathway • жіноча вагітність • regulation of cardiac conduction • negative regulation of collecting lymphatic vessel constriction • positive regulation of potassium ion export across plasma membrane • positive regulation of heart rate • positive regulation of delayed rectifier potassium channel activity • cGMP biosynthetic process • regulation of blood pressure • negative regulation of systemic arterial blood pressure • regulation of calcium ion transmembrane transport via high voltage-gated calcium channel • transcription initiation from RNA polymerase II promoter • regulation of atrial cardiac muscle cell membrane repolarization • response to insulin • cell growth involved in cardiac muscle cell development • negative regulation of cell growth • cardiac muscle hypertrophy in response to stress • cellular response to mechanical stimulus • receptor guanylyl cyclase signaling pathway • згортання білків • regulation of signaling receptor activity • positive regulation of histamine secretion by mast cell • positive regulation of cGMP-mediated signaling • cGMP-mediated signaling Джерела:Amigo / QuickGO
Ортологи
Види	Людина	Миша
Entrez	4878	230899
Ensembl	ENSG00000175206	ENSMUSG00000041616
UniProt	P01160	P05125
RefSeq (мРНК)	NM_006172	NM_008725
RefSeq (білок)	NP_006163	NP_032751
Локус (UCSC)	Хр. 1: 11.85 – 11.85 Mb	Хр. 4: 148.09 – 148.09 Mb
PubMed search	[1]	[2]
Вікідані
Див./Ред. для людей Див./Ред. для мишей

Передсердний натрійуретичний гормон (також атріопептин, передсердний натрійуретичний фактор, кардіонатрін, кардіодилатін, англ. Natriuretic peptide A) — білок, який кодується геном NPPA, розташованим у людей на короткому плечі 1-ї хромосоми.^[3] Довжина поліпептидного ланцюга білка становить 153 амінокислот, а молекулярна маса — 16 708^[4]. Гормон поліпептидної природи, що синтезується спеціалізованими міоендокринними клітинами передсердь і відіграє значну роль у регуляції водного, сольового та ліпідного обміну.^[5][6][7]

Атріопептин виділяється міоендокринними клітинами у відповідь на збільшення об'єму крові, що надходить до серця і спричинює розтягування стінок передсердь. Інші фактори, зокрема, підвищення концентрації іонів натрію у крові, також можуть стимулювати виділення даного гормону.

Передсердний натрійуретичний гормон є антагоністом альдостерону щодо його впливу на обмін натрію в організмі.^[8][9]

Він зменшує реабсорбцію натрію у ниркових канальцях, внаслідок чого натрій разом з великою кількістю води виводяться з організму у складі сечі. Завдяки цьому відбувається зменшення об'єму циркулюючої крові.

Атріопептин було відкрито на початку 80-х років XX століття канадським вченим де Болдом та його колегами. Під час проведення експерименту вони помітили, що екстракт рідини передсердь серця містить субстанцію, яка посилює виведення солей з організму.^[10] Пізніше ця субстанція була екстрагована та очищена й дістала назву атріальний натрійуретичний фактор.^[11]

Атріопептин — це пептид, що складається з 28 амінокислот із кільцем у 17-му положенні. За структурою він подібний до мозкового натрійуретичного пептиду та натрійуретичного пептиду С-типу.

НУПФ людини кодується геном NPPA, що знаходиться на короткому плечі першої хромосоми. Цей ген складається з 3 екзонів і 2 інтронів та експресується переважно у клітинах серця. Значно нижчий рівень експресії NPPA спостерігається в інших тканинах, зокрема у мозку, нирках, легенях, матці та плаценті.

У кардіоміоцитах атріопептин знаходиться у формі попередника — так званого препрогормона, який складається з 151 амінокислот. Після вилучення сигнального пептиду з ендоплазматичного ретикулюму, прогормон, який складається вже з 126 амінокислот зберігається у внутрішньоклітинних гранулах. Коли клітини отримають сигнал, проатріопептин вивільняється і перетворюється сериновою протеазою Corin на зрілий С-кінцевий атріопептин, який має у своєму складі 28 амінокислот.^[12][13]

• збільшення об'єму циркулюючої крові і розтягнення стінок передсердь;
• зменшення симпатичної стимуляції β-адренорецепторів;
• підвищення концентрації іонів натрію у плазмі крові (гіпернатріємія);
• виділення в кров гуморальних факторів: ангіотензин-II, ендотелін (потужний вазоконстриктор);
• фізична активність^[14].

Ідентифіковано 3 типи мембранних рецепторів, агоністом яких є атріопептин:

• NPR1 (NPRA) — рецептор натрійуретичного пептиду типу А, або рецептор, пов'язаний з гуаніатлциклазою А(GC-A)
• NPR2 (NPRB) — рецептор натрійуретичного пептиду типу В, або рецептор, пов'язаний з гуанілатциклазою B (GC-B)
• NPR3 (NPRC) — рецептор натрійуретичного пептиду, пов'язаний з кліренсом.

NPR-1 та NPR-2 мають один трансмембранний сегмент з позаклітинним доменом, що зв'язує ліганд. Внутрішньоклітинний домен містить 2 консенсусні каталітичні домени для активації гуанілатциклази. Зв'язування атріопептину викликає конформаційні зміни у рецепторі, що призводить до його димеризації та активації.

Взаємодія атріопептину з його рецептором спричинює перетворення ГТФ на цГМФ, внаслідок чого рівень внутрішньоклітинного цГМФ зростає. цГМФ активує цГМФ залежну протеїнкіназу (PKG або cGK), яка здійснює фосфорилювання серинових та треонінових залишків білків. У збірних трубочках, які розташовані у мозковому шарі нирок, цГМФ синтезується у відповідь на дію атріопептину і може діяти не лише через PKG, але й шляхом прямої модуляції іонних каналів.^[15]

NPR-3 діє переважно як рецептор кліренсу — він зв'язує атріопептин та вилучає його з циркуляторного русла. Всі натрійуретичні пептиди зв' язуються цим рецептором.

Атріопептин та мозковий натрійуретичний пептид зв'язують та активують NPR-1, тоді як натрійуретичний пептид С-типу взаємодіє з NPR-2.^[16]

Основна функція атріопептину — протидіяти зростанню тиску та об'єму крові, що виникають внаслідок активації ренін-ангіотензин-альдостеронової системи. 1. Вплив атріопептину на нирки

• Розширення приносної та звуження виносної артеріоли, розслаблення мезангіальних клітин. Це призводить до зростання тиску у ниркових капілярах, внаслідок чого збільшується швидкість клубочкової фільтрації. В результаті утворюється фільтрат з великим вмістом води і високою концентрацією натрію.
• Посилення току крові у прямих судинах, що призводить до вимивання NaCl та сечовини з мозкового інтерстицію.^[17] Зниження осмолярності мозкового інтерстицію призводить до зменшення реабсорбції натрію.
• Зменшення реабсорбції натрію у дистальних звивистих канальцях (взаємодія із Na-Cl− котранспортером) і збиральних трубочках через механізм цГМФ-залежного фосфорилювання натрієвих каналів.^[18]
• Пригнічення секреції реніну, що призводить до загальної інактивації ренін-ангіотензин-альдостеронової системи.

2. Вплив на наднирники.

Зменшення секреції альдостерону клубочковою зоною кори наднирників.

3. Судинні ефекти.

Розслаблення посмугованих м'язових волокон в артеріолах та венулах шляхом:

• підвищення вмісту цГМФ у посмугованих м'язах судин, опосередковане активацією мембранних рецепторів;
• пригнічення ефектів катехоламінів.

Сприяє відновленню маточних спіральних артерій, що допомагає уникнути гіпертензії під час вагітності.^[19]

4. Вплив на серце.

Запобігання серцевої гіпертрофії.

Миші, у яких відсутній кардіальний NPR1, мають підвищену масу серця та схильність до кардіофіброзу і мають вищий ризик раптової смерті.^[20] Відновлення експресії NPR1 призводить до зникнення вище описаних негативних ефектів.

5. Вплив на жирову тканину.

Активація ліполізу — розщеплення жирів на вільні жирні кислоти і гліцерол, вивільнення останніх з жирової тканини.

Механізм дії: активація NPR1 на адипоцитах призводить до підвищення внутрішньоклітинного рівня цГМФ, що викликає активацію цГМФ-залежної протеїнкінази І. Остання здійснює фосфорилювання гормон-чутливих ліпаз та периліпіну А, яке призводить до їх активації, що сприяє процесам ліполізу.

Розщеплення НУПФ здійснюють нейтральні ендопептидази.

Наразі проводяться дослідження специфічних інгібіторів цих ферментів, які можуть бути корисними у лікуванні хронічної серцевої недостатності.

Фрагменти, отримані з прекурсора атріопептину, до яких належать сигнальний пептид, N-кінцевий проатріопептин та власне атріопептин, можна використовувати як біомаркери серцевосудинних захворювань таких як інсульт, атеросклероз вінцевих артерій, інфаркт міокарда та серцева недостатність.^{[21][22][23][24]}

Рекомбінантний людський атріопептин було впроваджено в Японії для лікування пацієнтів із серцевою недостатністю.^[25]

Нейтральна ендопептидаза, відома також як неприлізин — це фермент, який здійснює розщеплення натрійуретичних пептидів. Сильні інгібітори неприлізину зараз досліджуються з метою лікування цілої низки захворювань — від гіпертензії до серцевої недостатності. Переважна більшість з них є подвійними інгібіторами неприлізину та ангіотензин-перетворюючого пептиду.

У 2014 році у Медичному журналі Нової Англії було опубліковано результати дослідження PARADIGM-HF. Це подвійне сліпе дослідження, у якому порівнювалася терапевтична цінність еналаприлу та комбінованого препарату «Entresto» (комбінація валсартану та сакубітрилу — відповідно блокатору рецепторів ангіотензину-ІІ та інгібітора неприлізину) у пацієнтів із серцевою недостатністю. Було виявлено, що «Entresto» виявляє більш виражений терапевтичний ефект, який виявляється у зменшенні кількості випадків госпіталізації та смертності від серцево-судинних захворювань.^[26]