Уперше піразинамід був синтезований у 1936 році Дальмером і Вальтером, значно раніше, ніж було виявлено його протитуберкульозні властивості.[1] Інтерес до цієї речовини з'явився у зв'язку із дослідженнями французького вченого Шоріна у 1945 році. Він виявив, що нікотинамід інгібує Mycobacterium tuberculosis.[2] Ці постереження були підтверджені у 1948 році групою науковців під керівництвом Маккензі з американської фармацевтичної компанії «Cyanamid».[3] Од ночасно дослідження, які проводилися компаніями «Lederle»[4] і «Merck»[5] встановили у дослідженнях на мишах, що саме піразінамід є тим похідним нікотинаміду, який має найвищий протитуберкульозний ефект. Ці дослідження призвели до відкриття ще двох протитуберкульозних препаратів: ізоніазиду[6] та етіонаміду.[7]. Впровадження піразинаміду до лікування туберкульозу проходило у нетиповий спосіб. Для препарату не проводилось ніяких досліджень in vitro, а проводились виключно дослідження на лабораторних тваринах, результати яких були неоднозначними (деякі дослідження вказували на недостатню активність препарату, зокрема на морських свинках)[8]. Після серії досліджень на тваринах було проведено клінічні дослідження на хворих, у яких встановлено високу ефективність піразинаміду.[9] Піразинамідом зацікавилися співробітники однієї з лабораторій Корнелльського університету під керівництвом Уолша Макдермотта. Завдяки їх дослідженням встановлено причину низької активності препарату in vitro і високої активності in vivo (піразинамід діє виключно при кислому pH, а кисле середовище наявне лише при наявності запального процесу в тканинах, при наявності молочної кислоти[10]). Вчені з команди Макдермотта також висловили припущення, що найвищу протитуберкульозну дію має основний метаболіт піразинаміду — піразинова кислота.[11]
Фармакологічні властивості
Піразинамід — синтетичний протитуберкульозний препарат, що є похідним піразину. Препарат має переважно бактерицидну дію, механізм якої не встановлений. До піразинаміду чутлива виключно туберкульозна паличка. Інші мікроорганізми до препарату нечутливі. Піразинамід застосовують виключно у складі комплексної терапії у зв'язку з швидким розвитком стійкості мікобактерій до препарату при монотерапії.
Фармакокінетика
Піразинамід швидко всмоктується при пероральному прийомі, максимальна концентрація в крові досягається протягом 2—3 годин. Біодоступність препарату складає 80—90 %. Препарат створює високі концентрації в більшості тканин та рідин організму. Зберігає активність в кислому середовищі казеозних мас, тому препарат часто призначають при різних казеозних процесах. Піразинамід проходить через гематоенцефалічний бар'єр. Піразинамід проникає через плацентарний бар'єр і виділяється в грудне молоко. Препарат метаболізується в печінці з утворенням активних метаболітів. Піразинамід виводиться з організму переважно з сечею у вигляді метаболітів (70 %). Період напіввиведення препарату складає 9—10 годин; при нирковій та печінковій недостатності цей час може збільшуватись.
Показання до застосування
Піразинамід застосовують для лікування різних форм туберкульозу в складі комбінованої терапії.
З боку травної системи — часто нудота, блювання, біль у животі; нечасто печія, металевий присмак в роті, пептична виразка, діарея; рідко при тривалому застосуванні гепатит, жовтяниця, гостра атрофія печінки.
З боку опорно-рухового апарату — артралгія (згідно даних частини клінічних досліджень, є найчастішим побічним ефектом піразинаміду)[13][14]; рідко спостерігаються міалгія, рабдоміоліз, загострення подагри.
З боку сечовидільної системи — рідко інтерстиціальний нефрит, дизурія; дуже рідко ниркова недостатність внаслідок рабдоміолізу.
Піразинамід протипоказаний при підвищеній чутливості до препарату, при подагрі, важкій печінковій недостатності, епілепсії, гіпотиреозі, вагітності та годуванні грудьми.
Форми випуску
Піразинамід випускається у вигляді таблеток по 0,25; 0,5; 0,7; 0,75 та 1 г.[15]
Примітки
↑Y. Zhang, D. Mitchison. The curious characteristics of pyrazinamide: a review. „Int J Tuberc Lung Dis”. 7 (1), ss. 6–21, Січень 2003. PMID 12701830.(англ.)
↑V. Chorine. Action de l’amide nicotinique sur les bacilles du genre Mycobacterium. „Comp Rend Acad Sci (Paris)”. 220, ss. 150–151, 1945.(фр.)
↑D. McKenzie, L. Malone. The effect of nicotinic acid amide on experimental tuberculosis of white mice. „J Lab Clin Med”. 33 (10), ss. 1249–1253, Жовтень 1948. PMID 18886322.(англ.)
↑L. Malone, A. Schurr, H. Lindh, D. McKenzie i inni. The effect of pyrazinamide (aldinamide) on experimental tuberculosis in mice. „Am Rev Tuberc”. 65 (5), ss. 511–518, Травень 1952. PMID 14924173.
↑M. Solotorovsky, F.J. Gregory, E.J. Ironson, E.J. Bugie i inni. Pyrazinoic acid amide; an agent active against experimental murine tuberculosis. „Proc Soc Exp Biol Med”. 79 (4), ss. 563–565, Квітень 1952. PMID 14920496.
↑H.H. Fox. The chemical approach to the control of tuberculosis. „Science”. 116 (3006), ss. 129–134, Серпень 1952. PMID 14950210.(англ.)
↑N. Rist, F. Grumbach, D. Libermann. Experiments on the antituberculous activity of alpha-ethylthioisonicotinamide. „Am Rev Tuberc”. 79 (1), ss. 1–5, Січень 1959. PMID 13606329.(англ.)
↑W. Steenken, E. Wolinsky. The antituberculous activity of pyrazinamide in vitro and in the guinea pig. „Am Rev Tuberc”. 70 (2), ss. 367–369, Серпень 1954. PMID 13180876.(англ.)
↑R.L. Yeager, W.G. Munroe, F.I. Dessau. Pyrazinamide (aldinamide) in the treatment of pulmonary tuberculosis. „Trans Annu Meet Natl Tuberc Assoc”. 48, ss. 178–201, 1952. PMID 13038888.(англ.)
↑W. McDermott, R. Tompsett. Activation of pyrazinamide and nicotinamide in acidic environments in vitro. „Am Rev Tuberc”. 70 (4), ss. 748–754, Жовтень 1954. PMID 13197751.(англ.)
↑K. Konno, F.M. Feldmann, W. McDermott. Pyrazinamide susceptibility and amidase activity of tubercle bacilli. „Am Rev Respir Dis”. 95 (3), ss. 461–469, Березень 1967. PMID 4225184.(англ.)
↑British Thoracic Society (1984). A controlled trial of 6 months chemotherapy in pulmonary tuberculosis, final report: results during the 36 months after the end of chemotherapy and beyond. Br J Dis Chest. 78 (4): 330—336. doi:10.1016/0007-0971(84)90165-7. PMID6386028. (англ.)
