细胞周期示意图。外圈:I=分裂間期 ,M=分裂期 ;内圈:G1=G1期 ,S=S期 ,G2=G2期 。分裂期的长度在图中有所夸大
周期蛋白依赖性激酶 或周期素依赖性激酶 (英語:cyclin-dependent kinase ,CDK )是一个蛋白质 激酶 家族,因其在细胞周期 中发挥调控作用而被发现,该蛋白家族也涉及转录 调控、mRNA加工和神经细胞的分化[ 1] 。这类酶存在于已知所有真核生物 中,其在细胞周期 中的调控作用在进化中相当保守。事实上,酵母细胞的CDK基因被人类的同源基因替换后仍可以正常生长分裂[ 1] [ 2] 。CDK还是相对较小的蛋白,其分子量在34到40千道尔顿之间,包含有多个激酶结构域[ 1] 。
如其名称,CDK的激酶调控活性依赖于週期素 。在没有週期素 的情况下,CDK几乎没有激酶活性,只有週期素-CDK复合物才是有活性的激酶。CDK磷酸化其底物的丝氨酸/苏氨酸残基,因此属于丝氨酸/苏氨酸激酶 类[ 1] 。CDK的磷酸化位点的共有氨基酸序列为*Ser/Thr-Pro-X-Lys/Arg(其中X为任意氨基酸,*为磷酸化位点,/表示两种氨基酸皆可)[ 1] 。
历史
CDK的前身为MPF,即成熟促進因子 ,或称细胞有丝分裂促进因子。其最早发现于20世纪70年代。1970年,R. T. Johnson 和 P. N. Rao 将HeLa细胞 的不同时相与间期细胞在仙台病毒 介导下融合并继续培养。他们发现,融合后的间期细胞发生了不同形态的染色体凝缩,被称为早熟染色体凝缩 。G1期为细单线状,S期为粉末状,G2期为双线染色体状。该现象提示M期细胞中可能有一种诱导染色体凝缩的因子。1971年,Y. Masui 与 C. L. Market 使用非洲爪蟾卵细胞做实验,证实了MPF的存在。
MPF被发现以后的纯化工作进展缓慢。直到1988年,James Maller 实验室的 Lohka 等人才从非洲爪蟾细胞中分离出纯化MPF,并证明其是一种蛋白激酶 。
类型
表1: 已知的CDK与对应的周期蛋白,及其在人类中的功能[ 3] 以及在功能缺失小鼠中的影响[ 4] [ 5] 。
CDK
结合的周期素
功能时期
小鼠中缺失的影响
Cdk1
Cyclin A/B1/B2/B3
M 期
无影响 ~E2.5.
Cdk2
Cyclin D1/D2/D3/E
G1/S 转变
体积缩小,存活,雄性雌性皆不育
Cdk2
Cyclin A
S 期, G2 期
不育。
Cdk3
Cyclin C
G1 期 ?
无缺陷,存活,可育。
Cdk4
Cyclin D1/D2/D3
G1 期
体积缩小,患有1型糖尿病,存活,雄性雌性皆不育。
Cdk5
p35/Cyclin D1/D3
转录
严重的神经系统缺陷。出生后立即死亡。
Cdk6
Cyclin D1/D2/D3
G1 期
个体不正常,胸腺和脾发育缺陷,某些T细胞对抗原应答滞后。
Cdk7
Cyclin H
CDK-激酶,转录
Cdk8
Cyclin C
转录
胚胎期致死。
Cdk9
Cyclin T1/T2a/T2b/K
转录
胚胎期致死。
Cdk11
Cyclin L
?
有丝分裂缺陷。 E3.5.
Cdk11p58
?
G2/M
?
Cdk11p110
?
?
?
?
Cyclin F
?
胚胎外组织缺陷。E10.5.
?
Cyclin G
?
?
Cdk12L
Cyclin L1/L2
?
?
Cdk12S
Cyclin L1/L2
?
?
CDK、周期蛋白在细胞周期中的作用
大部分已知的周期素-CDK复合体有调控细胞周期 进程的功能。动物细胞中至少有九种CDK,其中四种Cdk1、2、3、4直接涉及细胞周期的调节[ 1] 。在哺乳动物细胞中,CDK1与周期蛋白A2和B1配搭,驱动细胞周期前进[ 4] 。而另一个CDK,Cdk7则间接涉及周期蛋白依赖性激酶激活激酶 的活化[ 1] 。周期素-CDK复合物的磷酸化底物由细胞周期时期不同而不同[ 3] 。在细胞周期较前期的周期素-CDK复合体会帮助激活较后期的周期素-CDK复合体[ 1] 。
表2: 细胞周期不同时期的周期蛋白和CDK
细胞周期
周期素
CDK
G0
C
Cdk3
G1
D, E
Cdk4, Cdk2, Cdk6
S
A, E
Cdk2
G2
A
Cdk2, Cdk1
M
B
Cdk1
表3: 模式生物中的CDK控的细胞周期[ 1]
物种
名称
原名称
大小(氨基酸残基)
功能
芽殖酵母
Cdk1
Cdc28
298
All cell-cycle stages
裂殖酵母
Cdk1
Cdc2
297
All cell-cycle stages
黑腹果蝇
Cdk1
Cdc2
297
M
Cdk2
Cdc2c
314
G1/S, S, possibly M
Cdk4
Cdk4/6
317
G1, promotes growth
非洲爪蟾
Cdk1
Cdc2
301
M
Cdk2
297
S, possibly M
智人
Cdk1
Cdc2
297
M
Cdk2
298
G1, S, possibly M
Cdk4
301
G1
Cdk6
326
G1
CDK与所调节的周期素或其它蛋白列表:
CDK1 ; cyclin A , cyclin B
CDK2 ; cyclin A , cyclin E
CDK3 ; cyclin C
CDK4 ; cyclin D1 , cyclin D2 , cyclin D3
CDK5 ; CDK5R1 , CDK5R2 . See also CDKL5 .
CDK6 ; cyclin D1 , cyclin D2 , cyclin D3
CDK7 ; cyclin H
CDK8 ; cyclin C
CDK9 ; cyclin T1 , cyclin T2a , cyclin T2b , cyclin K
CDK10
CDK11 (CDC2L2 ) ; cyclin L
CDK12 (CRKRS ) ; cyclin L
CDK13 (CDC2L5 ) ; cyclin L
CDK活性的调节
周期蛋白结合
CDK目前是公认的 [誰說的?] 细胞周期核心调控蛋白,不同的CDK在不同的细胞周期与不同的周期蛋白结合,以此来调节细胞周期。
CDK1由p34cdc2 蛋白和cyclin B结合形成。p34cdc2 在细胞中的含量相对稳定,而cyclin B的含量则呈现周期性变化。cyclin B一般在G1期晚期开始合成,在S期含量不断增加,同时激活CDK1活性;CDK1在G2晚期阶段最大化并一直持续到M中期。
除了cyclinB,cyclinA也可以和CDK1结合并表达CDK1活性。
磷酸化作用
CDK抑制因子
CDK抑制因子 (CKI)是一类与周期素-CDK复合物相互作用来阻断其激酶活性的蛋白,常见于G1期或对DNA损伤及环境信号的响应[ 1] 。在动物细胞中,主要有两个CKI基因家族:INK4 家族和CIP/KIP家族[ 1] 。
历史
利兰·哈特韦尔 、蒂姆·亨特 和保罗·纳斯 因他们完整地述了细胞周期调控中细胞周期蛋白 和细胞周期蛋白依赖性激酶 的机制获得了2001年诺贝尔生理学或医学奖 。
医学意义
一些开发中的CDK药物不只针对细胞周期,还涉及其它过程比如转录、神经机能以及血糖浓度的稳定[ 6] 。
表4: CDK抑制性药物 [ 6]
药物
所抑制的CDK
Flavopiridol (Alvocidib )
1, 2, 4, 6, 7, 9
Olomoucine
1, 2, 5
Roscovitine
1, 2, 5
Purvalanol
1, 2, 5
Paullones
1, 2, 5
Butryolactone
1, 2, 5
Thio/oxoflavopiridols
1
Oxindoles
2
Aminothiazoles
4
Benzocarbazoles
4
Pyrimidines
4
Seliciclib
未知
参考文献
^ 1.00 1.01 1.02 1.03 1.04 1.05 1.06 1.07 1.08 1.09 1.10 Morgan, David O. (2007). The Cell Cycle: Principles of Control. London: New Science Press, 1st ed.
^ Lee, Melanie; Nurse, Paul. (1987). "Complementation used to clone a human homologue of the fission yeast cell cycle control gene cdc2." Nature 327:31-35.
^ 3.0 3.1 引用错误:没有为名为Morgan1997
的参考文献提供内容
^ 4.0 4.1 Satyanarayana, A; Kaldis. (2009). “Mammalian cell-cycle regulation: several Cdks, numerous cyclins, and diverse compensatory mechanisms” “Oncogene” 28:2925-2939
^ Bloom, Joanna; Cross, Frederick R. Multiple levels of cyclin specificity in cell-cycle control . Nature Reviews Molecular Cell Biology. 2007-02, 8 (2) [2022-06-17 ] . ISSN 1471-0080 . doi:10.1038/nrm2105 . (原始内容存档 于2022-08-12) (英语) .
^ 6.0 6.1 Sausville, Edward A. (2002) “Complexities in the development of cyclin-dependent kinase inhibitor drugs” “Trends in Molecular Medicine” 8:S32-S37
外部链接