Factor I do complemento

O factor I do complemento, tamén chamado factor I ou inactivador C3b/C4b, é unha proteína que nos humanos está codificada polo xene CFI do cromosoma 4. O factor I é unha proteína do sistema do complemento, illada en 1966 no soro sanguíneo de cobaia,^[1] que regula a activación do complemento ao cortar os compoñentes C3b e C4b unidos a células ou en fase fluída.^[2] É unha glicoproteína soluble que circula no sangue humano cunha concentración media de 35 μg/mL.^[3]

O xene que codifica o factor I en humanos está localizado no cromosoma 4.^[4] O factor I sintetízase principalmente no fígado, pero tamén nos monocitos, fibroblastos, queratinocitos e células endoteliais.^[5][6][7] Cando se sintetiza, é unha cadea polipeptídica de 66 kDa con glicanos enlazados a N en seis posicións.^[8] Despois, o factor I é clivado pola furina para render a proteína factor I madura, que é un dímero unido por ponte disulfuro formado polas cadeas pesada (residuos 19-335, 51 kDalton) e lixeira (residuos 340-583, 37 kDalton).^[9] Só a proteína madura é activa.

O factor I é unha glicoproteína heterodímera que consta dunha cadea pesada unida por ponte disulfuro a unha cadea lixeira.^[10]

A cadea pesada do factor I en catro dominios: un dominio de complexo de ataque á membrana FI (FIMAC), un dominio CD5, e dominios de receptor de proteína de baixa densidade 1 e 2 (LDLr1 e LDLr2).^[11] a cadea pesada xoga un papel inhibitorio no mantemento do encima inactivo ata que este se encontra co complexo formado polo substrato (que pode ser C3b ou C4b) e unha proteína cofactor (o factor H, a proteína que se une a C4b, o receptor do complemento 1, e a proteína cofactor de membrana).^[12] Despois da unión do encima ao complexo substrato:cofactor, altérase a interface cadea pesada:cadea lixeira, e o encima é activado por alostería.^[12] Os dominios de receptores de LDL conteñen cada un un sitio de unión ao calcio.

A cadea lixeira do factor I contén o dominio de serina protease. Este dominio contén a tríade catalítica His-362, Asp-411 e Ser-507, que é responsable da clivaxe específica de C3b e C4b.^[11] Os inhibidores da protease convencional non inactivan completamente o factor I^[13] pero poden facelo se o encima é preincubado co seu substrato: isto apoia o rearranxo proposto da molécula despois de unirse ao substrato.

Tanto a cadea pesada coma a lixeira levan glicanos unidos a asparaxina, en tres sitios de glicosilación distintos cada unha.

A estrutura cristalina do factor I humano foi depositada en PDB: 2XRC.

A actividade desregulada do factor I ten consecuencias clínicas. As mutacións de perda de función no xene do factor I do complemento orixinan baixos niveis do factor I do que resulta un incremento da actividade do complemento. A deficiencia en factor I á súa vez causa baixos niveis sanguíneos do compoñente do complemento 3 (C3), o factor B, o factor H e a properdina, debido á activación non regulada da convertase de C3, e baixos niveis de IgG, debido á perda da produción de iC3b e C3dg. Ademais das doenzas que se indican despois, os baixos niveis de factor I están asociados con infeccións bacterianas recorrentes en nenos.

As investigacións realizadas suxiren que as mutacións no xene CFI contribúen ao desenvolvemento de dexeneración macular relacionada coa idade.^[14] Esta contribución pénsase que se debe á desregulación da vía alternativa do complemento, que causa un incremento da inflamación no ollo.^[15]

A síndrome hemolítica urémica atípica é causada pola sobreactivación do complemento.^[16] As mutacións heterocigotas no dominio de serina protease do xene CFI explican o 5-10 % dos casos.^[16]

• entrada de GeneReviews/NCBI/NIH/UW sobre a síndrome hemolítica urémica atípica
• entrada de OMIM sobre a síndrome hemolñitica urémica atípica
• A base de datos on line MEROPS para peptidases e os seus inhibidores: S01.199