Vía clásica do complemento A vía clásica do complemento é unha das tres vías que activan o sistema do complemento, o cal forma parte do sistema inmunitario. A vía clásica iníciana complexos antíxeno-anticorpo que teñen anticorpos dos isotipos IgG e IgM.[1][2] Despois da activación, recrútanse unha serie de proteínas para xerar a convertase de C3 (C4b2b, que historicamente fora denominada C4b2a), que cliva a proteína C3. O compoñente C3b do C3 clivado únese á convertase de C3 (C4b2b) para xerar a convertase de C5 (C4b2b3b), que cliva a proteína do complemento C5. Os produtos clivados atraen os fagocitos ao sitio da infección e etiquetan as células diana para que sexan eliminadas por fagocitose. Ademais, a convertase de C5 inicia a fase terminal do sistema do complemento, que causa a ensamblaxe do complexo de ataque á membrana (MAC). O complexo de ataque crea un poro na membrana da célula diana, inducindo a lise e morte celular.[2][3] A vía clásica do complemento pode tamén ser activada por células apoptóticas, células necróticas e proteínas da fase aguda.[1][3][4] Cadoiro do complemento A vía clásica é distinta doutras vías do complemento nos seus exclusivos causantes da activación e na secuencia do cadoiro de reaccións. A activación do complemento polas vías clásica, alternativa ou da lectina é seguida por un cadoiro de reaccións que finalmente levan á formación do complexo de ataque á membrana. IniciaciónA vía clásica do complemento pode iniciarse pola unión de complexos antíxeno-anticorpo á proteína C1q. As rexións globulares de C1q recoñecen e únense á rexión Fc dun anticorpo dos isotipos IgG ou IgM.[2] Estas rexións globulares de C1q poden tamén unirse a proteínas da superficie bacteriana e viral, células apoptóticas e proteínas da fase aguda.[5] En ausencia destes factores de activación, C1q forma parte do complexo C1 inactivo que consta de seis moléculas de C1q, dúas moléculas de C1r e dúas moléculas de C1s.[1][4] Formación da convertase de C4bA unión de C1q á superficie dun patóxeno ou de inmunocomplexos antíxeno-anticorpo causa cambio conformacional|[cambios conformacionais]] e a activación da serina protease C1r. A C1r activada corta entón e activa a serina protease C1s.[3][4] Á súa vez, a C1s activada corta o compoñente C4 orixinando os fragmentos C4a e C4b. Regulación de C4bO C4b acabado de formar non pode permanecer activado a medida que se expón o seu enlace tioéster altamente reactivo unha vez que foi cortado C4. O enlace tioéster é clivado pola auga e como resultado a molécula de C4b queda desactivada. Como consecuencia, C4b está restrinxido a unirse só a superficies de patóxenos. Sufriría unha rápida desactivación no tempo que tarda en viaxar desde a orixe de activación onde C1q está en complexo co inmunocomplexo antíxeno-anticorpo (IC) ou onde está directamente adherido á superficie de patóxenos.[6] Formación da convertase de C3O C4b unido á superficie actúa como receptor para a unión de C2.[6] A unión de C2 e C4b ten como resultado que C2 sexa clivado por C1s dando C2a e C2b. C2b difunde no plasma sanguíneo como proteína mediadora de inflamacións, mentres que C2a permanece unida a C4b, formando a convertase de C3 (C4b2a). A función da convertase de C3 unida á membrana é a clivaxe de moitas moléculas de C3 en C3a e C3b. C3a é un fragmento máis pequeno de C3 que é un potente mediador inflamatorio. Función e estrutura de C3bC3b pode actuar como opsonina. C3b é moi similar a C4 en estrutura e función e tamén ten un enlace tioéster que o forza a unirse a un nucleófilo da superfice do activador (concretamente o patóxeno ou o inmnocomplexo). Os fagocitos teñen receptores para C3b e como resultado da unión receptor-ligando poden recoñecer máis doadamente e englobar as moléculas do patóxeno. Mentres que a anafilotoxina C3a interacciona co seu receptor de C3a (C3aR) para recrutar leucocitos, C3b contribúe a unha maior activación do complemento augas abaixo.[1][3] Formación da convertase de C5 e do MACC3b únese á convertase de C3 (C4b2a), para formar a convertase de C5 (C4b2a3b). A convertase de C5 cliva despois C5 en C5a e C5b.[3] Igual que C3a, C5a é tamén unha anafilotoxina que interacciona o seu correspondente receptor de C5a (C5aR) para atraer leucocitos.[1] As seguintes interaccións entre C5b e os outros compoñentes terminais C6, C7, C8 e C9 forman o complexo de ataque á membrana (MAC) ou o complexo C5b-9, que forma poros nas membranas da célula diana para a lise.[7] Importancia clínicaA causa do seu papel na vía clásica do complemento do sistema inmunitario innato, esta vía foi implicada en varios trastornos realcionados con patóxenos. O complemento é responsable da resposta inflamatoria inmune no tecido adiposo e foi implicado no desenvolvemento da obesidade.[8] A obesidade á súa vez ten como resultado un nivel anormalmente alto de activación do complemento por medio da produción do compoñente C1 da vía clásica, o que pode levar á inflamación do tecido e finalmente a unha resistencia á insulina; porén, o mecanismo exacto que causa isto aínda non se coñece.[8] Desenvolvéronse inmunoterapias para detectar e destruír as células infectadas polo virus VIH por medio da activación da vía clásica do complemento.[9] Este proceso implica a creación de péptidos sintéticos que teñen como diana rexións conservadas en proteínas específicas do VIH e inducen unha resposta inmune específica de anticorpos IgG. Isto é importante para atacar o virus na súa fase intracelular porque os anticorpos específicos para os péptidos sintéticos poden desencadear a vía clásica do complemento e inducir a morte das células infectadas polo VIH. A activación da vía clásica tamén serve para combater o Staphylococcus aureus resistente á meticilina.[10] Certas variantes do anticorpo IgM únense ao S. aureus resistente á meticilina e son esenciais para a activación do complemento pola vía clásica e a subsecuente destrución das bacterias. As terapias que utilizan a activación clásica do complemento son efectivas para atacar e matar células canceríxenas e destruír tumores.[11] A Tachyplesin, un pequeno péptido, presenta estes efectos. Cando se inxecta no tecido diana favorece o recrutamento de C1q e activa eventos augas abaixo, que levan finalmente á formación do complexo C5b-9 que dana as células do tumor e mátaas. A falta de regulación da vía clásica do complemento por deficiencia do inhibidor de C1 orixina un anxioedema episódico.[1] A deficiencia de inhibidor de C1 pode ser hereditaria ou adquirida, polo que se fala de anxioedema hereditario ou adquirido.[12] O inhibidor de C1 xoga un papel na inactivación de C1r e C1s para impedir unha maior actividade do complemento clásico augas abaixo.[13][12] O inhibidor de C1 controla os procesos implicados no mantemento da permeabilidade vascular. Como resultado, os niveis do inhibidor de C1 menores do 50 % do estándar levan a un aumento da permeabilidade vascular, característica do anxioedema.[12] Un inhibidor da C1 esterase derivado do plasma humano chamado Cinryze aprobouse para o seu uso en 2008 para a prevención de ataques de anxioedema hereditario.[14][15] A deficiencia na proteína C1q da vía clásia do complemento pode levar ao desenvolvemetno de lupus eritematoso sistémico.[2][16] Entre as moitas funcións de C1q está desencadear a eliminar inmunocomplexos e células apoptótica ao activar a vía clásica e unirse directamente a fagocitos.[1][17] En consecuencia, o lupus eritematoso sistémico con cantidades insuficientes de C1q caracterízase pola acumulación de autoanticorpos e células apoptóticas.[4] Están realizándose estudos para buscar anticorpos contra C1q como marcador de diagnóstico para o lupus eritematoso sistémico.[18][19] Notas
Véxase taménOutros artigos |
Portal di Ensiklopedia Dunia
