Флуорокинолони Остатокот R означен со сино е скоро секогаш остаток од пиперазинил. Атомот на флуор е означен со црвено. Флуорокинолонските антибиотици (или скратено флуорокинолони ) се подгрупа на кинолонските антибиотици, со кои тие се структурно поврзани. Претставник од класата на кинолонски антибиотици е меѓу другото и пипемидинската киселина, позната под трговското име Палин® (порано употребуван за лекување на бактериски инфекции на долните мочни патишта, не е повеќе во употреба). Флуорокинолоните дејствуваат како таканаречени „инхибитори на гираза“ со инхибирање на бактериската топоизомераза II (гираза), ензим кој игра улога во синтезата на ДНК. Во споредба со другите инхибитори на гираза, тие се одликуваат со поширок спектар на дејство. Бидејќи поновите флуорокинолони не се ограничени во нивното дејство само врз топоизомеразата тип II, туку се ефикасни и кон други типови на топоизмерази, како што е топоизомеразата IV, терминот гираза инхибитор сега е меѓународно невообичаен.[1] Флуорокинолоните се користат и во хуманата и во ветеринарната медицина. Бидејќи тие можат да предизвикаат сериозно, долготрајно, понекогаш неповратно оштетување на нервниот систем и мускулно-скелетниот систем, нивната употреба е главно ограничена за тешки и животозагрозувачки бактериски инфекции за коишто употребата на вообичаено препорачаните антибиотици за таа инфекција се сметаат за несодветни во одредениот случај. Во април 2019 година, Агенцијата за лекови и медицински средства МАЛМЕД достави писмо до здравствените работници, известувајќи ги за органичувањето на примената на флуорокинолонските антибиотици „поради ризик од настанување на онеспособувачки, долготрајни и потенцијално иреверзибилни несакани дејства“.[2] Меѓу другото, нагласено е овие лекови да не се употребуваат: -за третирање на лесни и самоограничувачки инфекции (воспаление на грлото, воспаление на крајниците, акутен бронхитис); -за превенција на патничка дијареа или повторувачки инфекции на долниот дел на уринарниот тракт; -за небактериски инфекции (пример: хронично воспаление на простатата - простатитис); -за благи до умерено тешки инфекции (акутно воспаление на бешиката - циститис, акутно влошување на хроничен брохнитис или хронична обструктивна белодробна болест, акутен бактериски риносинузитис и акутно воспаление на средното уво); -кај пациенти со претходно доживеани сериозни несакани реакции при примена на кинолонски и флуорокинолонски антибиотици. Кај лица со ограничена бубрежна функција, лица со трансплантиран орган, лица постари од 65 години и кај лица со истовремена употреба на кортикостероиди е потребна особена претпазливост при употребата на флуорокинолоните поради зголемен ризик за воспаление на тетивата или руптура на тетивата (Ахиловата тетива). Ризикот за воспаление и руптура на тетивата со можни долготрајни последици, како и други несакани и потенцијално тешки последици од употребата на флуоркинолоните не е ограничен само на наведените категории на пациенти. Механизам на дејствоБактерискиот ензим гираза има важна улога во одржување на генетскиот материјал на бактеријата. Имено, гиразата (другото име е топоизомераза II) предизвикува прекумерно превиткување на ДНК ( суперсвиткување ), што е важно, бидеќји на тој начин генетскиот материјал на бактеријата се пакува и зафаќа многу помал простор во бактериската клетка. Флуорохинолоните го инхибираат ензимот и со тоа пакувањето на генетскиот материјал на бактеријата. Поради тоа, бактериската ДНК не може повеќе правилно да се реплицира. Сто тоа најпрво се инхибира растот на бактериите (бактериостатски ефект), а потоа клетките умираат (бактерицидно дејство). Сепак, инхибицијата на репликацијата на ДНК не може соодветно да го објасни бактерицидното дејство на флуорохинолоните, поради што се претпоставуваат и други механизми на дејство.[3][4] Флуорокинолоните имаат многу широк спектар на дејство против повеќето грам-негативни и грам-позитивни бактерии, додека некои анаеробни бактерии и разни стрептококи покажуваат отпорност (резистенција кон лекот). Како индикација се сметаат речиси сите бактериски инфекции (тешки и/или животозагрозувачки инфекции), но во преден план се инфекциите на уринарниот и респираторниот тракт. За инфекции на уринарниот тракт, флуорохинолоните се препорачуваат во региони со отпорност други антибиотици, особено на котримоксазол.[5] Флуорокинолони кои најчесто се користат во хуманата медицина
Несакани ефектиЗа време на третманот со флуорокинолони, 4-10% од пациентите доживуваат несакани ефекти. Некои од нив се специфични за класата (објаснување: класно-специфични несакани дејства значи дека, покрај општи несакани дејства кои се јавуваат при примена на било кој антибиотик, постојат и несакани дејства карактеристични/специфични за класата на флуорокинолони). Според поновите информации од производителот, инциденцата на несакани ефекти е 25-30%. Ова зголемување се објаснува со интензивирање на клиничките испитувања за да се процени потенцијалот на несакани ефекти на поновите флуорохинолони.[6] Најчести несакани ефекти се нарушувања на гастроинтестиналниот тракт како што се гадење и дијареа и нарушувања на централниот нервен систем. Психијатриски нарушувања [7] со самоубиство, декомпензација на шеќер во крвта кај дијабетичари и воспаление и руптури (кинење) на тетивата, како што е руптура на Ахиловата тетива, се поретки. Намалувањето на јачината на тетивата може да се случи со сите инхибитори на гираза, дури и по краткотрајна употреба.[8] Постарите луѓе и пациентите кои земаат кортикостероиди се изложени на поголем ризик, но важно е да се напомене дека ризикот е присутен кај сите категории на пациенти. Ова се објаснува со зголемената експресија на матрични металопротеинази, кои ја намалуваат јачината на тетивите.[9] Флуорокинолоните можат да го отстранат железото од ензимот наречен α-кетоглутарат- зависна диоксигеназа, кое има улога на кофактор во овој ензим, преку механизам хелација на железото. Ова веројатно го попречува созревањето на колагенот. Авторите сугерираат дека ова е и причина за оштетување на бубрезите и тендинопатии (оштетување на тетивите) предизвикано од флуорохинолон.[10] Исто така, постојат индикации за директни цитотоксични и антипролиферативни ефекти (објаснување: цитотоксично-ја нарушува функцијата или интегритетот на клетката, антипролиферативно-ја нарушува делбата на клетката) [11][12] и оштетување на митохондријалната ДНК .[13][14][15] Некрозата е хистолошки документирана во врска со оштетување на тетивите и бубрезите поврзани со флуорокинолон.[16][17][18][19] Фреквенцијата на оштетување на тетивата е дадена во документ од Комисијата за лекови на Германското лекарско здружение како 1:227 за ципрофлоксацин и 1:104 за офлоксацин/левофлоксацин. Бидејќи сите флуорохинолони имаат фототоксичен потенцијал, треба да се избегнува изложување на сончева светлина или УВ светлина. Сомнителен зголемен ризик од одвојување на мрежницата (ретината) [20] не можеше да се потврди во голема данска студија.[21] Сепак, две последователни објавени големи студии од Тајван и Франција беа во можност статистички да докажат зголемен ризик од регматогени и ексудативни одлепувања на мрежницата при земање флуорокинолони.[22][23] Земањето на флуорохинолони може да доведе до развој на периферна невропатија (нарушување на функцијата на периферните нерви), која може да се појави во рок од неколку дена по започнувањето на терапијата со орална или интравенска администрација, а потоа може да трае една година или повеќе.[24] Проблемот овде е што овој несакан ефект често лекарите не го сфаќаат доволно сериозно и затоа преминувањето кон друг антибиотик е одолговлечено.[25] Особено во комбинација со нестероидни антиинфламаторни лекови, може да се појават голем број несакани ефекти од централниот нервен систем, вклучително и напади;[26][27] изразениот селективен конкурентен антагонизам на ГАБА-А рецепторот се сомнева дека е причината.[26][27] Ретроспективните клинички студии ја поврзуваат употребата на флуорохинолони со повеќе од 2 пати зголемен ризик од аортни аневризми и аортни дисекции .[28][29] Резултатите од мета-анализата покажуваат дека ризикот од оштетување на аортата поврзано со флуорокинолон се зголемил за најмалку фактор 2 е покачен, со едно оштетување на аортата кај ризичната група од над 65-годишници на секои 618 рецепти со флуорокинолон.[30] Експерименталните податоци сугерираат дека аортните дисекции предизвикани од флуорокинолоните се резултат на некроптоза (in vivo) или апоптоза на мазните мускулни клетки на аортата (ин витро) и уништување на вонклеточната матрица на ѕидот на аортата и може да доведат до фатална аортна руптура во присуство на атеросклероза .[31] На 26 април, Федералниот институт за лекови и медицински помагала Октомври 2018 година, поради зголемениот ризик од аневризми и дисекции на аортата, вклучување на соодветна забелешка во текстовите со информации за производот на сите системски и инхалативно користени флуорокинолони во буква од црвена рака и на 8 Објавени се новите ограничувања за апликации во април 2019 година. Попреченост поврзана со флуорокинолониВо 2015 година, ФДА за првпат ги опфати несаканите ефекти на флуорохинолоните во дефинирана болест под името Fluoroquinolone-Associated Disability (FQAD). Кај децата и адолесцентите, кинолоните сега се одобрени за третман на тешки инфекции и кај пациенти со цистична фиброза. Тие треба да се користат со претпазливост, бидејќи експериментите со животни покажаа токсични ефекти врз зглобната 'рскавица и епифизалната плоча.[32] Според ФДА, сериозните несакани ефекти на флуорокинолоните ги надминуваат придобивките од лекувањето на пациенти со синузитис, воспаление на средното уво, бронхитис и некомплицирани инфекции на мочните патишта за кои постојат алтернативни антибиотици. Затоа, флуорокинолоните треба да се користат само како последно средство кај пациенти со овие болести, откако сите алтернативни антибиотици не успеале.[33] Безбедносниот преглед покажа дека системските флуорокинолони (во форма на таблети и капсули или интравенски ) може да предизвикаат оневозможување и потенцијално долготрајни сериозни хронични несакани ефекти. Овие несакани ефекти ги вклучуваат: тетивите, мускулите, зглобовите, нервите и централниот нервен систем .[33] Примери се појавата на тендинитис (воспалениа на тетива), тендинопатија, руптура на тетива, ефекти на централниот нервен систем и периферна невропатија . Тие можат да доведат до трајно оштетување кај некои пациенти. Како резултат на тоа, американскиот орган за одобрување лекови, ФДА, нареди на 26. јули2016 година соодветно ажурирање на додатокот со информации за лековите.[34] Од сите антибиотици, флуорохинолоните предизвикуваат најтрајна инвалидност. Во ноември 2016 година, жртвите на флуорокинолони за кои беа пријавени од Bayerischer Rundfunk и Der Spiegel , создадоа и поднесоа онлајн петиција до германскиот Бундестаг за ко-потпишување. Во петицијата бараат, меѓу другото, предупредувачки симбол на пакувањето на лекот и употреба на флуорокинолони само во животно загрозувачки ситуации. Несакани ефекти специфични за класатаНекои од флуорокинолоните (левофлоксацин, моксифлоксацин) можат да го продолжат QT интервалот на ЕКГ и на тој начин да предизвикаат долг QT синдром со вентрикуларни аритмии. Чешањето и главоболките се опишани како други несакани ефекти. Поради нивното влијание не само врз бактериската, туку и врз човечката ДНК гираза, некои инхибитори на гиразата - како што се флероксацин, гатифлоксацин, грепафлоксацин, спарфлоксацин и тровафлоксацин - мораа да бидат повлечени од пазарот, главно поради тешки токсични компликации и реакции на нетолеранција, понекогаш со смртни случаи.[35][36] Стручна литератураСтручни насоки
Ставки
|
Portal di Ensiklopedia Dunia
