Интерлеукин 6

Интерлеукин 6 (интерлеукин, бета 2)
Интерлеукин 6 (интерлеукин, бета 2)
	ПДБ приказ структуре 1ALU.
Доступне структуре
	1alu, 1il6, 1p9m, 2il6
Идентификатори
Симболи	IL6; HGF; BSF2; HSF; IFNB2; IL-6
Вањски ИД	OMIM: 147620 MGI: 96559 HomoloGene: 502 GeneCards: IL6 Gene
Онтологија гена
Молекулска функција	• активност цитокина; • везивање за интерлеукин-6 рецептор; • везивање за протеине;
Ћелијска компонента	• екстрацелуларни регион; • екстрацелуларни простор;
Биолошки процес	• неутрофилна апоптоза; • респонс акутне-фазе; • имуни респонс глодара; • пренос сигнала везан за рецепторе на ћелијској порвршини; • интерћелијска сигнализација; • позитивна регулација ћелијске пролиферације; • негативна регулација ћелијске пролиферације; • негативна регулација апоптозе; • негативна регулација биосинтетичког процеса хемокина;
Преглед РНК изражавања
	подаци
Ортолози
Врста	Човек
Ентрез	3569
Eнсембл	ENSG00000136244
UниПрот	P05231
Реф. Секв. (иРНК)	NM_000600
Реф. Секв. (протеин)	NP_000591
Локација (УЦСЦ)	Chr 7:; 22.73 - 22.74 Mb
ПубМед претрага	[1]

Интерлеукин 6 (ИЛ-6) је протеин који је код људи кодиран геном ИЛ6.^[1]^[2]

ИЛ-6 је интерлеукин који може да дејствује као проинфламаторни и антиинфламаторни цитокин. Он се излучује из T ћелија и макрофага. Овај цитокиин иницира имуни одговор на трауму, посебно опекотине и друге оштете ткива које доводе до инфламације.^[3] За ИЛ-6 је било показано код мишева, да је он у погледу одговора домаћина на стране патогене неопходан за отпорност против бактерије Streptococcus pneumoniae.^[4] ИЛ-6 је исто тако „миокин," цитокин произведен у мишићима, и његова количина је повишена услед мишићних контракција.^[5] Његова концентрације је значајно повишена у току тренинга, и он претходи појави других цитокина у циркулацији. За њега се мисли да дејствује попут хормона који мобилизује екстрацелуларне супстанце и/или мења испоруку супстрата током физичких активности. Додатно, остеобласти излучују ИЛ-6 да би стимулисали формирање остеокласта. Ћелије глатких мишића у tunica media многих крвних судова такође производе ИЛ-6 као проинфламаторни цитокин. Улога ИЛ-6 цитокина као антиинфламаторног агента је посредована путем његових инхибиторних ефеката на ТНФ-алфа и ИЛ-1, и активацију ИЛ-1Ра и ИЛ-10.

Функција

ИЛ-6 је један од најважнијих посредника грознице и акутне фазе одзива. Он има способност пролажења кроз крвно-мождану баријеру и иницирања ПГE2 синтезе у хипоталамусу, чиме се мења температура тела. ИЛ-6 могу излучити макрофаге у одговору на специфичне микробне молекуле, што се назива патоген асоцирани молекулски образац (ПАМП). ПАМП молекули се везују за веома важну групу детекционих молекула урођеног имунског система, званих рецептори препознавања образаца (ПРР), међу којима су и ТЛР рецептори. Они су присутни на ћелијској површини и интрацелуларним компартманима, и они индукују интрацелуларне сигналне каскаде које доводе до продукције инфламаторних цитокина. ИЛ-6 је исто тако есенцијалан за развој hibridoma, и налази се у многим суплементарним медијумима за клонирање као што је BriClone^®. ИЛ-6 инхибитори (укључујући естроген) се користе у третману постменопозне остеопорозе. ИЛ-6 исто производе адипоцити, и за то се мисли да је разлог повишеног ЦРП нивоа код гојазних особа. У једног студији из 2009. године са интраназално администрираним ИЛ-6, показано је да он побољшава сан-асоцирану консолидацију емотивних меморија.^[6]

Рецептор

ИЛ-6 сигнализира кроз рецепторе на ћелијској површини. ИЛ-6 рецептор је тип I цитокин рецепторски комплекс који се састоји од лиганд-везујућег ИЛ-6Рα ланца (ЦД126), и сигнал-преносеће компоненте гп130 (исто познате као ЦД130). ЦД130 је заједнички сигнал преносилац за неколико цитокина међу којима су Инхибиторни фактор леукемије (ЛИФ), цилијарни неуротрофни фактор, онкостатин M, ИЛ-11 и кардиотрофин 1, и он је скоро свеприсутно изражен у већини ткива, док је ЦД126 изражавање ограничено на одређена ткива. ИЛ-6 интеракција са његовим рецептором, подстиче гп130 и ИЛ-6Р протеине да формирају комплекс, чиме се активира рецептор. Ови комплекси приближавају интрацелуларне гп130 регионе чиме се иницира каскада преноса сигнала кроз одређене транскрипционе факторе, Јанус киназе (JAKs) и CTAT факторе.^[7]

ИЛ-6 је вероватно најбоље студиран од свих цитокина који користе гп130 у њиховим сигналним комплексима. Други цитокини који преносе сигнал кроз рецептор који садржи гп130 су Интерлеукин 11 (ИЛ-11), Интерлеукин 27 (ИЛ-27), цилијарни неуротрофни фактор (ЦНТФ), кардиотрофин 1 (ЦТ-1), кардиотрофин--сличан цитокин (ЦЛЦ), Инхибиторни фактор леукемије (ЛИФ), онкостатин M (ОСМ), Капошијев сарком-асоцирани херпесвирус интерлеукину 6 сличан протеин (КСХВ-ИЛ6).^[8] Ови цитокини се нормално зову ИЛ-6 слични или гп130 користећи цитокини.^[9]

Поред рецептора везаних за мембрану, растворни облик ИЛ-6Р (сИЛ-6Р) је био пречишћен из људског серума и урина. Многе нервне ћелије су неодзивне на стимулацију само са ИЛ-6, али њихова диференцијација и опстанак може бити посредован кроз сИЛ-6Р акције. сИЛ-6R/ИЛ-6 комплекс може да стимулише излазак неурита и да помогне опстанку неурона, и из тих разлога може бити важна за регенерацију нерва путем ремијелинације.

Интеракције

За интерлеукин 6 је било показано да формира интеракцију са интерлеукин-6 рецептором^[10]^[11]^[12] у гликопротеином 130.^[13]

Улога код болести

ИЛ-6 је релевантан у многим процесима болести као што су дијабетис,^[14] атеросклероза,^[15] лупус,^[16] рак простате,^[17] и реуматоидни артритис.^[18] Пацијенти са напредним/метастатичким тумором имају повишене ИЛ-6 нивое у крви.^[19] Из ових разлога постоји интерест за развијање анти-ИЛ-6 агената као терапија против већине од ових болести.^[20]^[21] Прва таква терапија је тоцилизумаб који је одобрен за реуматоидни артритис. AЛД518 је у клиничким испитивањима.

Референце

^ Ferguson-Smith AC, Chen YF, Newman MS, May LT, Sehgal PB, Ruddle FH (1988). „Regional localization of the interferon-beta 2/B-cell stimulatory factor 2/hepatocyte stimulating factor gene to human chromosome 7p15-p21”. Genomics. 2 (3): 203—8. PMID 3294161.
^ Mire-Sluis, Anthony R.; Thorpe, Robin, ур. (1998). Cytokines (Handbook of Immunopharmacology). Boston: Academic Press. ISBN 0-12-498340-5.
^ Thomas J. Kindt; Richard A. Goldsby; Barbara Anne Osborne; Janis Kuby (2006). Kuby Immunology (6 изд.). New York: W H Freeman and company. ISBN 1429202114.
^ van der Poll T, Keogh CV, Guirao X, Buurman WA, Kopf M, Lowry SF (1997). „Interleukin-6 gene-deficient mice show impaired defense against pneumococcal pneumonia”. J Infect Dis. 176 (2): 439—44. PMID 9237710.
^ Febbraio MA, Pedersen BK (2005). „Contraction-induced myokine production and release: is skeletal muscle an endocrine organ?”. Exerc Sport Sci Rev. 33 (3): 114—9. PMID 16006818. doi:10.1097/00003677-200507000-00003.
^ Benedict, C (2009). „Enhancing influence of intranasal IL-6 on slow-wave activity and memory consolidation during sleep”. Federation of American Societies for Experimental Biology. 23: 3629—3636. PMID 19546306. doi:10.1096/fj.08-122853.
^ Heinrich PC, Behrmann, I, Müller-Newen G, Schaper F, Graeve L (1998). „Interleukin-6 type cytokine signalling through the gp130(Jak/STAT pathway”. Biochem. J. 334: 297—314. PMID 9716487.
^ Kishimoto T, Akira S, Narazaki M, Taga T (1995). „Interleukin-6 family of cytokines and gp130”. Blood. 86: 1243—1254.
^ Heinrich PC, Behrmann I, Haan, S, Hermanns, HM, Müller-Newen G, Schaper, F (2003). „Principles of interleukin-6-type cytokine signalling and its regulation”. Biochem. J. 374: 1—20. PMID 12773095. doi:10.1042/BJ20030407.
^ Schwantner A, Dingley AJ, Ozbek S, Rose-John S, Grötzinger J (2004). „Direct determination of the interleukin-6 binding epitope of the interleukin-6 receptor by NMR spectroscopy”. J. Biol. Chem. 279 (1): 571—6. PMID 14557255. doi:10.1074/jbc.M311019200.
^ Schuster B, Kovaleva M, Sun Y, Regenhard P, Matthews V, Grötzinger J, Rose-John S, Kallen KJ (2003). „Signaling of human ciliary neurotrophic factor (CNTF) revisited. The interleukin-6 receptor can serve as an alpha-receptor for CTNF”. J. Biol. Chem. 278 (11): 9528—35. PMID 12643274.
^ Taga T, Hibi M, Hirata Y, Yamasaki K, Yasukawa K, Matsuda T, Hirano T, Kishimoto T (1989). „Interleukin-6 triggers the association of its receptor with a possible signal transducer, gp130”. Cell. 58 (3): 573—81. PMID 2788034.
^ Kallen KJ, zum Büschenfelde KH, Rose-John S (1997). „The therapeutic potential of interleukin-6 hyperagonists and antagonists”. Expert Opin Investig Drugs. 6 (3): 237—66. PMID 15989626. doi:10.1517/13543784.6.3.237.
^ Kristiansen OP, Mandrup-Poulsen T (2005). „Interleukin-6 and diabetes: the good, the bad, or the indifferent?”. Diabetes. 54 Suppl 2: S114—24. PMID 16306329.
^ Dubiński A, Zdrojewicz Z (2007). „[The role of interleukin-6 in development and progression of atherosclerosis]”. Pol. Merkur. Lekarski (на језику: Polish). 22 (130): 291—4. PMID 17684929.
^ Tackey E, Lipsky PE, Illei GG (2004). „Rationale for interleukin-6 blockade in systemic lupus erythematosus”. Lupus. 13 (5): 339—43. PMC 2014821 . PMID 15230289.
^ Smith PC, Hobisch A, Lin DL, Culig Z, Keller ET (2001). „Interleukin-6 and prostate cancer progression”. Cytokine Growth Factor Rev. 12 (1): 33—40. PMID 11312117.
^ Nishimoto, N. (2006). „Interleukin-6 in rheumatoid arthritis”. Curr Opin Rheumatol. 18 (3): 277—81. PMID 16582692. doi:10.1097/01.bor.0000218949.19860.d1.
^ „Cancer Patients Typically Have Increased Interleukin-6 Levels”. American Society of Clinical Oncology 2006 Annual Meeting, Abstracts 8632 and 8633. Medscape.com. 26. 6. 2006.
^ Barton, B. E. (2005). „Interleukin-6 and new strategies for the treatment of cancer, hyperproliferative diseases and paraneoplastic syndromes”. Expert Opin. Ther. Targets. 9 (4): 737—52. PMID 16083340. doi:10.1517/14728222.9.4.737.
^ Smolen JS, Maini RN (2006). „Interleukin-6: a new therapeutic target”. Arthritis Res. Ther. 8 Suppl 2: S5. PMID 16899109. doi:10.1186/ar1969.

Литература

De Kloet ER, Oitzl MS, Schöbitz B (1994). „Cytokines and the brain corticosteroid receptor balance: relevance to pathophysiology of neuroendocrine-immune communication”. Psychoneuroendocrinology. 19 (2): 121—34. PMID 8190832. doi:10.1016/0306-4530(94)90002-7.
Morishita R, Aoki M, Yo Y, Ogihara T (2003). „Hepatocyte growth factor as cardiovascular hormone: role of HGF in the pathogenesis of cardiovascular disease”. Endocr. J. 49 (3): 273—84. PMID 12201209. doi:10.1507/endocrj.49.273.
Ishihara K, Hirano T (2003). „IL-6 in autoimmune disease and chronic inflammatory proliferative disease”. Cytokine Growth Factor Rev. 13 (4-5): 357—68. PMID 12220549. doi:10.1016/S1359-6101(02)00027-8.
Culig Z, Bartsch G, Hobisch A (2003). „Interleukin-6 regulates androgen receptor activity and prostate cancer cell growth”. Mol. Cell. Endocrinol. 197 (1-2): 231—8. PMID 12431817. doi:10.1016/S0303-7207(02)00263-0.
Rattazzi, M.; Puato, M; Faggin, E (2004). „C-reactive protein and interleukin-6 in vascular disease: culprits or passive bystanders?”. J. Hypertens. 21 (10): 1787—803. PMID 14508181. doi:10.1097/01.hjh.0000084735.53355.44.
Berger, F. G. (2005). „The interleukin-6 gene: a susceptibility factor that may contribute to racial and ethnic disparities in breast cancer mortality”. Breast Cancer Res. Treat. 88 (3): 281—5. PMID 15609131. doi:10.1007/s10549-004-0726-0.
Stenvinkel, P.; Ketteler, M; Johnson, RJ (2005). „IL-10, IL-6, and TNF-alpha: central factors in the altered cytokine network of uremia--the good, the bad, and the ugly”. Kidney Int. 67 (4): 1216—33. PMID 15780075. doi:10.1111/j.1523-1755.2005.00200.x.
Vgontzas, A. N.; Bixler, EO; Lin, HM (2005). „IL-6 and its circadian secretion in humans”. Neuroimmunomodulation. 12 (3): 131—40. PMID 15905620. doi:10.1159/000084844.
Jones, S. A. (2005). „Directing transition from innate to acquired immunity: defining a role for IL-6”. J. Immunol. 175 (6): 3463—8. PMID 16148087.
Copeland, K. F. (2006). „Modulation of HIV-1 transcription by cytokines and chemokines”. Mini reviews in medicinal chemistry. 5 (12): 1093—101. PMID 16375755. doi:10.2174/138955705774933383.
Mastorakos G, Ilias I (2007). „Interleukin-6: a cytokine and/or a major modulator of the response to somatic stress”. Ann. N. Y. Acad. Sci. 1088: 373—81. PMID 17192581. doi:10.1196/annals.1366.021.