Трансплантација крвних матичних ћелија у мукополисахаридозама

Трансплантација крвних матичних ћелија у мукополисахаридозама
Трансплантација крвних матичних ћелија у мукополисахаридозама
ICD-10-PCS	Коштани трансплант спреман за примену
	[уреди на Википодацима]

Трансплантација крвних матичних ћелија или трансплантација хематопоетских матичних ћелија у мукополисахаридозама (скраћено HSCT) је савремена метода лечења у трансплантологији у којој се мултипотентне хематопоетске (крвотворне) матичне ћелије користе за поновно успостављање хематопоетске функције која је присутна на ниским нивоима или је потпуно изгубљенe у 7 типова мукополисахаридоза. Наследниох генских поремећаја узрокованих недостатком специфичних лизозомских ензима укључених у деградацију гликозаминогликанa (скраћено GAGs ) или мукополисахарида, у којем акумулација делимично деградираних продуката гликозаминогликанa изазива сметње у ћелији, ткиву, нарушава функције појединих органа, и изазива прерану смрт.^[1]

Досадашње искуство са трансплантација матичних ћелија је позитивно, а ризици повезани са овом интервенцијом такође су смањени. Међутим, резултати лечења су често недовољни, посебно код скелетних симптома. Децу која су прошла трансплантацију хематопоетских матичних ћелија требало би редовно да прате стручњаци за мукополисахаридозне синдроме, како за процену резултата лечења тако и за спречавање евентуалних компликација.

Историја

Хематопоетска трансплантација матичних ћелија за лечење мукополисахаридоза први пут је примењена 1980. године.^[2] Наредних година, коришћена је за лечење МПС тип II (1981),^[3] МПС тип VI (1982),^[4] и МПС тип VII (1998).^[5]

Тренутно, хематопоетска трансплантација матичних ћелија је доказано ефикасна, и примењује се за лечење мукополисахаридозе тип I, мукополисахаридозе тип II, мукополисахаридозе тип VI и мукополисахаридозе тип VII.^[6]^[7]^[8]

Општа разматрања

Хематопоетска трансплантација матичних ћелија (ХСЦТ) је метод лечења у којој се мултипотентне хематопоетске (крвотворне) матичне ћелије користе за поновно успостављање хематопоетске функције која је присутна на ниским нивоима или је потпуно изгубљена због тешке болести. Ове ћелије (најбоље узете од аутологних или алогених донора) се обично прикупљају оиз крви пупчане врпце, коштане сржи или периферне крви и интравенозно се ињектирају у пацијента чији имуни систем или коштана срж није адекватан да функционише како треба.

Матичне ћелије

Све крвне ћелије се производе се из матичних ћелија крви (хематопоетске матичне ћелије) у коштаној сржи. Матичне ћелије које формирају крв могу се развити у:

црвене крвне ћелије (еритроците),
различите врсте белих крвних зрнаца укључујући лимфоците и
крвне плочице (тромбоцити).

Ране и касне реакције

Имунски одговор након трансплантација матичних ћелија обухвата рани и касни ефекат:

Рани штетни ефекти

Потенцијални рани штетни ефекти се састоје од акутне болести, преоперативне болести (ГВХД), бактеремије/сепсе, хеморагичног циститиса, венооклузивне болести и мукозитиса.

Касни штетни ефекти

Потенцијални касни ефекти укључују хроничну ГВХД, конгестивну срчану инсуфицијенцију, ендокрине ефекте, очне ефекте, инфекције касног порекла и повећани ризик од малигнитета.^[9]

Трансплантација матичних ћелија је у ранијем периоду примене носила висок ризик смртности због имунолошких реакција. Међутим, захваљујући знатно побољшаној подршци, типу донатора, типу ХЛА, режима кондиционирања и превенцији и лечењу озбиљних инфекција, стопа морталитета и морбидитета значајно је смањена.^[10]^[11]

Могућности и мере превенције

Трансплантација матичних ћелија пружа могућност да се замени коштана срж болесне особе са оном здравог човека. Такође пожељно је да донор која се користи у трансплантацији матичних ћелија буде аутологна особа, која је у малом ризику од малигнитета и са ниском степеом морбидитета и морталитета. Међутим, ако је аутологна трансплантација није изводљива, алогена трансплантација је још једна опција.^[11] Такође у циљу превенција ХЛА типизацију ткива увек треба ускладити што ближе са донором како би се избегло ГВХД и друге имунске компликације.^[10]

Како би се оптимизовале шансе за успешну трансплантацију, прималац сржи би требало да буде што више ослобођен од инфекције или у добром физичком стању. Из тог разлога, важно је извршити трансплантацију у раној фази, након рођења детета, или што пре након постављања ране дијагнозе.

Типови мукополисахаридоза за HSCT

До данас је познато да једанаест различитих лизозомских ензимских аномалија узрокује 7 различитих и признатих фенотипова и неколико подтипова МПС, приказаних на овој табели, који се могу лечити трансплантацијом крвних матичних ћелија:

Главни типови мукополисахаридоза^[12]
Tип	Назив	Дефицијенција ензима	Производ акумулације	Знаци и симптоми
МПС I	Хурлеров синдром Hurler-Scheie синдром Scheie синдром	Алфа-L-индуронидаза	хепаран сулфат дерматин сулфат	Ментална ретардација Микронација Макроглосија Дегенерација ретине Корнеална замућеност Кардиомиопатија
МПС II	Хантеров синдром	Индуронат сулфатаза	хепаран сулфат дерматин сулфат	Ментална ретардација (симптоми слични Харлеровом синдрому, само блажи)
МПС III	Санфилипов синдром A	Хепаран N-сулфатаза	дерматин сулфат	Кашњење у развоју Тешка хиперактивност Моторна дисфункција Смрт у другој деценији живота
	Санфилипов синдром B	Алфа-N-ацетилглукозаминидаза	хепаран сулфат
	Санфилипов синдром C	Ацетил CoA: алфа-глукозаминид ацетилтранфераза	хепаран сулфат
МПС IV	Morqui синдром	N-ацетилгалактозамин-6-сулфатаза	кератин сулфат 6-хондроитин сулфат	Тешка скелетна дисплазија Низак раст Моторна дисфункција
МПС VI	Maroteaux-Lamy синдром	N-ацетилгалактозамин-4-сулфатаза	дерматин сулфат	Тешка скелетна дисплазија Низак раст Моторна дисфункција Кифоза Срчани поремећаји
МПС VII	Sly синдром	Бета глукуронидаза	хепаран сулфат дерматин сулфат 4,6-хондроитин сулфат	Хепатомегалија Скелетна дисплазија Низак раст Корнеална замућеност Кашњење у развоју

Начин извођења

Сама интервенција је прилично једноставна, али припреме, накнадна заштита и главни ризици чине методу веома захтевним па и ризичним поступком.

Да би се извршила трансплантација матичних ћелија, мора се наћи адекватан донор чији се тип ткива (ХЛА антиген) подудара са примаоцем. Како је тип ткива наслеђен од оба родитеља, свако дете има 25% шанси да има исти тип ткива као болесни брат или сестра. Зато је најбоље решење је трансплантација коштане сржи да се она узме од здравог сродника са истим типом ткива. Ако то није могуће, одговарајући донатор може бити лоциран у националним и међународним регистрима донора коштане сржи или у ускладиштеном, замрзнутој крви из пупчаних врпца.

Тако нпр. Tobias Registry у Шведској садржи приближно 40.000 регистрованих добровољних донатора, а имена више од 19 милиона других донора могу се наћи у регистрима изван Шведске.

У трансплантацији крвних матичних ћелија користе се три начина, један главни и два алтернативна:

Главни — узимање коштана сржи из кости донора усисавањем, након чега се она сакупља у контејнеру.

Први алтернативни — пропуштање донорске крви кроз специјалну центрифугу која филтрира матичне ћелије, а остатак крви се враћа донору.

Други алтернативни — употреба крви која се налази у пупчанку новорођенчета. Крв новорођенчади има веома висок ниво крвних матичних ћелија, а мала количина крви која се налази у пупчаној врпци здравог новорођенчета може се замрзнути и сачувати за касније трансплантације.

Без обзира на извор ћелија, тако трансплантиране крвне матичне ћелије проналазе свој пут у шупљине костију примаоца.

Припремне мере су неопходне како би се помогло новим матичним ћелијама да се скупљају и минимизирају ризик уништења од оболелих ћелија које непрестано нападају нове донорске ћелије. У том смислу прималац трансплантираних ћелија се обавезно лечи хемотерапијом.

Нежељене реакције

Овај третман није без проблема јер;

Хемотерапија такође може да омета баријерску функцију мукозних мембрана.
Постоји велики ризик од развоја озбиљне инфекције и из тог разлога дете мора бити изоловано у трајању од неколико недеља, или понекад месеци пре и после трансплантације.

Досадашња искуства

Трансплантације хематопоетских матичних ћелија изводе се код пацијената са Хурлеровим синдромом око 25 година, а укупно више од 400 деце широм света прошло је кроз овај поступак.^[13]

Трансплантација крвних матичних ћелија побољшава, респираторну функциј, фумнункције слуха срца и висцералних органа, биохемијске налазе и спречава деформације костију ако се изврши довољно рано (пре 2 године старости детета) и пре појављивања неуролошких симптома (ако је релевантно). Међутим, не смањује замућење рожњаче. Ако се примени након 2 године старости, деформације се не могу преокренути, али се раст побољшава.^[14]^[15]

Неколико дуготрајних студија закључило је да трансплантација матичних ћелија може спречити когнитивно оштећење код деце са Хурлеровим синдромом, само ако се обави у раној фази синдрома. Пошто се превенција интелектуалног инвалидитета сматра примарном погодношћу трансплантације у Хурлеровом синдрому, тренутна препорука је да се изврши поступак у пре две и по године, мада је пожељно да то буде током прве године живота, или чим се постави основна дијагноза.

Деца чије су когнитивна вештина унутар нормале у тренутку трансплантације имају највећу корист, јер ова интервенција спречава даље погоршање синдрома. Један месец након трансплантације нивои ензима у крвотоку примаоца постају нормални, мукополисахариди се излучују у урину, а штетне акумулације у ћелијама се смањују. Као последица тога, згушњавање менинга се такође смањује, чиме се спречава развој хидроцефалуса. Трансплантација хематопоетских матичних ћелија такође побољшава вид, као и опште стање, срца и плућа. Карактеристичне промене лица се скоро потпуно нормализују.^[16]

Међутим, интервенција нема утицаја на абнормалности скелета, ако се трансплантација примени након 2 године старости, па се ортопедска операција, на пример, кукова, мора извести када је дете старије.^[17]

Изгледи да се у одређеној мери повећава и раст, су неодређени. Медицинска литература не подржава употребу хормона раста као ефикасног начина повећања висине, али још увиек нису спроведене систематске студије.^[18]

Компликације

Како је трансплантација матичних ћелија компликована процедура са ризиком од озбиљних или чак смртоносних компликација, дете мора бити детаљно испитано пре него што се препоручи ова интервенција.

Пре интервенције родитељи треба да буду добро информисани о ризицима и налазима из досадашњих студија са децом која су подвргнута трансплантацији матичних ћелија.

Види још

Мукополисахаридоза

Референце

^ Krivit, W. (2002). „Stemcell bone marrow transplantation in patients with metabolic storage diseases”. Adv Pediatr. 49: 359—378. PMID 12214779.
^ Hobbs, J. R.; Hugh-Jones, K.; Barrett, A. J.; Byrom, N.; Chambers, D.; Henry, K.; James, D. C.; Lucas, C. F.; Rogers, T. R.; Benson, P. F.; Tansley, L. R.; Patrick, A. D.; Mossman, J.; Young, E. P. (октобар 1981). „Reversal of clinical features of Hurler's disease and biochemical improvement after treatment by bone-marrow transplantation”. Lancet. 2 (8249): 709—12. PMID 6116856. doi:10.1016/s0140-6736(81)91046-1.
^ Warkentin, P. I.; Dixon MS Jr, Schafer I, Strandjord SE, Coccia PF (1986). „Bone marrow transplantation in Hunter syndrome: a preliminary report”. Birth Defects Orig Artic Ser. 22 (1): 31—9. PMID 3083885.
^ Krivit W, Pierpont ME, Ayaz K, Tsai M, Ramsay NK, Kersey JH, et al. Bone-marrow transplantation in the Maroteaux-Lamy syndrome (mucopolysaccharidosis type VI) (децембар 1984). „Biochemical and clinical status 24 months after transplantation”. N Engl J Med. 311 (25): 1606—1611. PMID 6150438. doi:10.1056/NEJM198412203112504.
^ Yamada Y, Kato K, Sukegawa K, Tomatsu S, Fukuda S, Emura S; et al. (март 1998). „Treatment of MPS VII (Sly disease) by allogeneic BMT in a female with homozygous A619V mutation”. Bone Marrow Transplant. 21 (6): 629—634. PMID 9543069. doi:10.1038/sj.bmt.1701141.
^ Beck M, Arn P, Giugliani R, Muenzer J, Okuyama T, Taylor J, et al. The natural history of MPS I: global perspectives from the MPS I Registry. Genet Med. 16 (10): 759-65.
^ Turbeville S, Nicely H, Rizzo JD, Pedersen TL, Orchard PJ, Horwitz ME, et al. Clinical outcomes following hematopoietic stem cell transplantation for the treatment of mucopolysaccharidosis VI. Mol Genet Metab. 102 (2): 111-5.
^ Boelens, J. J. (2006 Apr-Jun). „Trends in haematopoietic cell transplantation for inborn errors of metabolism”. J Inherit Metab Dis. 29 (2–3): 413—420. PMID 16763911. doi:10.1007/s10545-005-0258-8. Проверите вредност парамет(а)ра за датум: |date= (помоћ) (2-3):413-20.
^ Wingard, J. R.; Hsu, J.; Hiemenz, J. W. (2010). „Hematopoietic stem cell transplantation: an overview of infection risks and epidemiology”. Infect Dis Clin North Am. 24 (2): 257—272. PMID 20466269. doi:10.1016/j.idc.2010.01.010.
^ ^а ^б Mielcarek M, Storer B, Martin PJ, Forman SJ, Negrin RS, Flowers ME; et al. (март 2012). „Long-term outcomes after transplantation of HLA-identical related G-CSF-mobilized peripheral blood mononuclear cells versus bone marrow”. Blood. 119 (11): 2675—8. PMC 3311281 . PMID 22308289. doi:10.1182/blood-2011-12-396275. Непознати параметар |DUPLICATE_pages= игнорисан (помоћ) 15. .
^ ^а ^б Horowitz, M. M.; Confer, D. L. (2005). „Evaluation of hematopoietic stem cell donors”. Hematology Am Soc Hematol Educ Program: 469—475. PMID 16304422. doi:10.1182/asheducation-2005.1.469.
^ Marks, Dawn B.; Swanson, Todd; Sandra I Kim; Marc Glucksman (2007) Biochemistry and molecular biology. Wolters Kluwer Health/Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia.
^ Bjoraker, K. J.; Delaney, K.; Peters, C.; Krivit, W.; Shapiro, E. G. (2006). „Long-term outcomes of adaptive functions for children with mucopolysaccharidoses I (Hurler Syndrome) treated with haematopoeitic stem cell transplantation”. Dev Behav Pediatr. 27 (4): 290—296. PMID 16906003. doi:10.1097/00004703-200608000-00002.
^ Khan S, Alméciga-Díaz CJ, Sawamoto K, Mackenzie WG, Theroux MC, Pizarro C; et al. (јануар 2017). „Mucopolysaccharidosis IVA and glycosaminoglycans”. Mol Genet Metab. 120 (1–2): 78—95. PMC 5293636 . PMID 27979613. doi:10.1016/j.ymgme.2016.11.007. - Feb. 120 (1-2):78-95.
^ Tomatsu S, Sawamoto K, Alméciga-Díaz CJ, Shimada T, Bober MB, Chinen Y; et al. (2015). „Impact of enzyme replacement therapy and hematopoietic stem cell transplantation in patients with Morquio A syndrome”. Drug Des Devel Ther. 9: 1937—53. PMC 4389814 . PMID 25897204. doi:10.2147/DDDT.S68562 . .
^ Malm, G.; Gustafsson, B.; Berglund, G.; Lindström, M.; Naess, K.; Borgström, B.; von Döbeln, U.; Ringdén, O. (2008). „Outcome in six children with mucopolysaccharidosis type I, Hurlers syndrome, after haematopoietic stem cell transplantation (HSCT).”. Acta Paediatr Scand. 97 (8): 1108—1112. PMID 18452566. doi:10.1111/j.1651-2227.2008.00811.x.
^ Van Der Linden, M. H.; Kruyt, M. C.; Sakkers, R. J.; De Koning, T. J.; Oner, F. C.; Castelein, R. M. (2011). „Orthopaedic management of Hurler's disease after hematopoietic stem cell transplantation: a systematic review.”. J Inherit Metab Dis. 34 (3): 657—669. PMC 3109254 . PMID 21416194. doi:10.1007/s10545-011-9304-x.
^ Krivit, W. (2002). „Stem cell bone marrow transplantation in patients with metabolic storage diseases.”. Adv Pediatr. 49: 359—78. PMID 12214779.

Литература

Consolini, D. M.; Bayever E. Malatack JJ (новембар 2003). „The status of hematopoietic stem cell transplantation in lysosomal storage disease”. Pediatr Neurol. 29 (5): 391—403. PMID 14684234. doi:10.1016/j.pediatrneurol.2003.09.003. .
Grewal, S. S.; Wynn, R.; Abdenur, J. E.; Burton, B. K.; Gharib, M.; Haase, C.; Hayashi, R. J.; Shenoy, S.; Sillence, D.; Tiller, G. E.; Dudek, M. E.; Van Royen-Kerkhof, A.; Wraith, J. E.; Woodard, P.; Young, G. A.; Wulffraat, N.; Whitley, C. B.; Peters, C. (2005). „Safety and efficacy of enzyme replacement therapy in combination with hematopoietic stem cell transplantation in Hurler syndrome.”. Genet Med. 7 (2): 143—146. PMID 15714083. doi:10.1097/01.GIM.0000154299.22120.6A. .