Схематична структура кон'югату антитіла з лікарським засобом
Кон'югат антитіла з лікарським засобом — це клас біофармацевтичних препаратів, розроблених як цільова терапія для лікування злоякісних пухлин.[1] На відміну від хіміотерапії, кон'югати антитіла з лікарським засобом направлені для цільового знищення пухлинних клітин, зберігаючи здорові клітини. Станом на 2019 рік близько 56 фармацевтичних компаній розробляли кон'югати антитіла з лікарським засобом.[2]
Кон'югат антитіла з лікарським засобом є складною молекулою, що складаються з антитіла, пов'язаного з біологічно активним цитотоксичним (протипухлинним) корисним доповненням або препаратом.[3] Кон'югати антитіла з лікарським засобом є прикладами біокон'югатів та імунокон'югатів.
Кон'югати антитіла з лікарським засобом поєднують націленість моноклональних антитіл із здатністю цитотоксичних препаратів вбивати ракові клітини. Вони можуть також розроблятися й для розрізнення здорової та хворої тканини.[4][5]
Механізм дії
Протипухлинний препарат з'єднується з антитілом, яке специфічно спрямоване на певний пухлинний антиген (наприклад, білок, який можна виявити лише в пухлинних клітинах або на їх поверхні). Антитіла прикріплюються до антигенів на поверхні ракових клітин. Біохімічна реакція між антитілом і білком мішені (антигеном) запускає сигнал в пухлинній клітині, яка пізніше поглинає або впускає всередину антитіло разом із пов'язаним цитотоксином. Після того, як кон'югат засвоюється, цитотоксин вбиває пухлинну клітину.[6] Таке цільове застосування обмежує кількість побічних ефектів, і дає ширше терапевтичне вікно, ніж інші хіміотерапевтичні засоби.
Технології створення кон'югатів антитіла з лікарським засобом були представлені в багатьох публікаціях[7][8], зокрема й у низці наукових журналів.
Історія створення
Ліки, які були б спрямовані на пухлинні клітини та не діяли б на інші клітини, були задумані ще в 1900 році німецьким ученим, лауреатом Нобелівської преміїПаулем Ерліхом.[2]
У 2001 році препарат компаній «Pfizer» і «Wyeth»гемтузумаб озогаміцин (торгова назва: «Майлотарг») отримав схвалення FDA на основі дослідження із сурогатною кінцевою точкою за прискореною процедурою схвалення. У червні 2010 року, після того, як були накопичені докази, на основі яких показана відсутність користі та значної токсичності препарату, FDA змусило компанію відкликати препарат з ринку.[9] У 2017 році гемтузумаб озогаміцин був знову допущений на ринок США.[10]
Європейська комісія 30 червня 2017 року схвалила інотузумаб озогаміцин[14] як монотерапію для лікування дорослих із рецидивуючим або рефрактерним CD22-позитивним В-клітиннимгострим лімфобластним лейкозом під торговою назвою «Безпонса®» (компаній «Pfizer»/«Wyeth»)[15], після чого 17 серпня 2017 року його схвалило FDA.[16]
Перший імунологічний кон'югат антитіла з лікарським засобом ABBV-3373 продемонстрував зниження активності хвороби у клінічному дослідженні ІІа фази хворих з ревматоїдним артритом[17], також з позитивними результатами пройшла перша фаза дослідження з іншим подібним кон'югатом антитіла з лікарським засобом ABBV-154, в якому проводилась оцінка побічних явищ та зміна активності захворювання у учасників, які отримували підшкірну ін'єкцію ABBV-154, дослідження ще триває.[18]
У липні 2018 року компанії «Daiichi Sankyo» та «Glycotope GmbH» уклали угоду щодо дослідження комбінації пухлинно-асоційованого антитіла TA-MUC1 гатіпотузумабу компанії «Glycotope» та технології компанії «Daiichi Sankyo» для розробки кон'югату антитіл з лікарським засобом.[19]
У 2019 році «AstraZeneca» погодилася виплатити до 6,9 мільярдів доларів США за спільну розробку препарату DS-8201 з японською компанією «Daiichi Sankyo». Він призначений для заміни герцептину для лікування раку молочної залози. DS8201 має у своєму складі 8 корисних включень у порівнянні з 4 у більшості кон'югатів антитіла з лікарськими засобами.[2]
Торгові марки
Загалом 11 кон'югатів антитіла з лікарським засобом отримали схвалення для клінічного застосування — усі для лікування злоякісних пухлин.
Дорослі хворі з локально поширеним або метастатичним епітеліальним раком сечових шляхів, які отримували інгібітори PD-1 або PD-L1 і Pt-вмісну терапію[21]
Дорослі хворі з неоперабельним або метастатичним HER2-позитивним раком молочної залози, які отримували дві або більше попередніх схем на основі анти-HER2[22]
Дорослі хворі метастатичним потрійно негативним раком молочної залози, які отримували принаймні 2 попередні курси терапії, або хворі з рецидивом або рефрактерним раком з метастазуванням[23]
Хворі з множинною мієломою із прогресуванням хвороби, незважаючи на попереднє лікування імуномодулюючим засобом, інгібітором протеасоми та антитілами до CD38[24]
Рецидивуюча або рефрактерна великоклітинна В-клітинна лімфома (включаючи дифузну великоклітинну В-клітинну лімфому, не зазначену інакше, як низькодиференційовану лімфому, так і високодиференційовану В-клітинну лімфому) після 2 або більше курсів системної терапії
Дорослі хворі з рецидивуючим або метастатичним раком шийки матки з прогресуванням хвороби під час або після хіміотерапії[25][26]
Тівідак
Склад кон'югата антитіла з лікарським засобом
Кон'югат антитіла з лікарським засобом складається з 3 компонентів[27][28]: антитіла, яке націлено на мішень препарату, і може також спричинювати лікувальну дію. Корисне включення — спричинює бажану лікувальну дію. Лінкер — це низькомолекулярна сполука, яка приєднує корисне включення до антитіла, та має бути стабільним у кровоносному руслі, лише вивільняючи корисне включення на мішень препарату. Для приєднання до антитіла було розроблено та розглянуто кілька підходів до кон'югації.[29] Для кон'югату антитіла з лікарським засобом вираховується також співвідношення DAR, яке означає рівень співвідношення ліків і антитіл, та вказує на рівень наповненості корисним включенням кон'югату антитіла з лікарським засобом.
Корисні включення
Багато корисних включень для онкологічних кон'югатів антитіла з лікарським засобом є природними засобами[30], що мають здатність встановлювати ковалентні зв'язки задля нейтралізації їх мішені.[31] Корисні включення включають інгібітори мікротубулінумонометил ауристатин E[32], монометил ауристатин F[33] і мертанзин[34], ДНК-зв'язуючу речовину каліхеаміцин[35] та інгібітори топоізомерази 1 SN-38[36] і ексатекан[37], що призвело до ренесансу використання природних засобів у хіміотерапії.[38] Модулятори глюкокортикоїдних рецепторів є найбільш активним класом корисних включень до кон'югатів антитіла з лікарським засобом. Були розроблені підходи до включення до складу кон'югатів давно синтезованих модуляторів глюкокортикоїдних рецепторів, зокрема дексаметазону[39][40] та будесоніду.[41] Також були розроблені модифіковані молекули модуляторів глюкокортикоїдних рецепторів[42][43], які дозволяють оптимізувати процес приєднання лінкера до корисного включення.[44] Досліджувалась також альтернатива низькомолекулярних корисних включень, зокрема малі інтерферуючі РНК.[45]
Лінкери
Стабільний зв'язок між антитілом і цитотоксичним (протираковим) агентом є вирішальним аспектом ефективності кон'югату антитіла з лікарським засобом.[46] Стабільний лінкер кон'югату гарантує, що буде втрачено менше цитотоксичного корисного включення, перш ніж воно досягне пухлинної клітини, покращиться безпечність препарату, та зменшиться необхідна доза препарату.
Лінкери є представниками кількох класів хімічних речовин, включаючи дисульфіди, гідразони або пептиди (розщеплювані сполуки) або тіоетери (нерозщеплювані сполуки). Під час доклінічних і клінічних досліджень було доведено, що лінкери, як ті, що розщеплюються, так і ті, що не розщеплюються, є безпечними. Брентуксимаб ведотин включає до свого складу чутливий до ферментів лінкер, що розщеплюється, який доставляє інгібітор мікротубуліну монометил ауристатин Е, що є синтетичним протипухлинним засобом, до специфічних для людини CD30-позитивних клітин злоякісних пухлин. Монометил ауристатин E пригнічує поділ клітин, блокуючи полімеризацію тубуліну. У зв'язку з високою токсичністю монометил ауристатин E не можна застосовувати як самостійний хіміотерапевтичний препарат. Однак монометил ауристатин E, пов'язаний з моноклональним антитілом проти CD30 (cAC10, білком клітинної мембрани фактора некрозу пухлини або рецептором TNF), був стабільним у позаклітинній рідині. Він розщеплюється катепсином і безпечний для застосування в лікуванні. Трастузумаб емтанзин є комбінацію інгібітора утворення мікротрубочок мертанзину та антитіла трастузумабу, яка використовує стабільний нерозщеплюваний лінкер.
Наявність кращих і стабільніших лінкерів змінила функцію хімічного зв'язку. Тип лінкера, розщеплюваний або нерозщеплюваний, надає цитотоксичному препарату специфічні властивості. Зокрема, нерозщеплюваний лінкер утримує препарат у клітині. Унаслідок цього все антитіло, лінкер і цитотоксичний (протираковий) агент потрапляють в цільову ракову клітину, де антитіло розкладається до амінокислоти. Отриманий комплекс — амінокислота, лінкер і цитотоксичний агент — вважається активним препаратом. Навпаки, лінкери, що розщеплюються, від'єднуються ферментами в раковій клітині. Цитотоксичне корисне включення може вийти з цільової клітини і в процесі, який називається «вбивство сторонніх», атакувати сусідні клітини.[47]
Інший тип розщеплюваного лінкера, який знаходиться в розробці, додає додаткову молекулу між цитотоксином і сайтом розщеплення. Це дозволяє дослідникам створювати кон'югати антитіла з лікарським засобом з більшою гнучкістю, не змінюючи кінетику розщеплення. Дослідники розробляють новий метод розщеплення пептидів, заснований на методі секвенування амінокислот у пептиді, названий розщепленням за Едманом.[48] Також розробляються сайт-специфічна кон'югація[49], та нові методи кон'югації[50][51] для подальшого покращення стабільності та терапевтичної активності кон'югату, імунокон'югати, що випромінюють α-частинки[52], наночастинки, кон'юговані з антитілами[53], та кон'югати антитіло-олігонуклеотиди.[54]
Новітні форми кон'югата антитіла з лікарським засобом
Оскільки з'явились нові форми конюгату антитіла з лікарським засобом, можливе точніше визначення точніше визначення цієї форми препарату, яке може звучати як «кон'югат чогось із лікарським засобом». Альтернативами стандартних антитіл включають декілька менших фрагментів антитіл[55], зокрема діатіла[56], Fab[57], scFV[58], та біциклічні пептиди.[59]
Дослідження
Неприродні амінокислоти
Перше покоління кон'югатів антитіла з лікарським засобом використовують технології зв'язування, за допомогою яких неселективно зв'язують ліки із залишками цистеїну або лізину в антитілах, внаслідок чого утворюється гетерогенна суміш. Такий підхід призводить до неоптимальної безпеки застосування препарату і його ефективності, та ускладнює оптимізацію біологічних, фізичних та фармакологічних властивостей. Сайт-специфічне включення неприродних амінокислот створює сайт для контрольованого та стабільного приєднання. Це дозволяє створювати однорідні кон'югати з антитілами, вивірено пов'язаними з препаратом, і контрольованим співвідношенням антитіла до препарату, що дозволяє вибрати найкращий у своєму класі кон'югат антитіла з лікарським засобом.[49] Відкритий безклітинний синтез на основі Escherichia coli дозволяє синтезувати білки, що містять специфічно включені неприродні амінокислоти, та оптимізований для передбачуваного високопродуктивного синтезу та згортання білка. Відсутність клітинної стінки дозволяє додавати до системи неприродні фактори, щоб керувати транскрипцією, трансляцією та згортанням білка для забезпечення точної модуляції експресії білка.[60]
Інші галузі медицини
Більшість кон'югатів антитіла з лікарським засобом, які розробляються або перебувають у клінічних випробуваннях, призначені для застосування при онкологічних та гематологічних захворюваннях.[61] Це в першу чергу обумовлено наявністю моноклональних антитіл, мішенню яких є різні типи раку. Однак деякі розробники прагнуть розширити застосування кон'югатів антитіла з лікарським засобом для інших груп захворювань.[62][63][64]
↑Fitzpatrick-Dimond, Patricia F. (9 березня 2010). Antibody-Drug Conjugates Stage a Comeback. GEN: Genetic Engineering and Biotechnology News. Архів оригіналу за 4 березня 2016. Процитовано 8 травня 2022. (англ.)
↑DiJoseph JF, Armellino DC, Boghaert ER, Khandke K, Dougher MM, Sridharan L, Kunz A, Hamann PR, Gorovits B, Udata C, Moran JK, Popplewell AG, Stephens S, Frost P, Damle NK (березень 2004). Antibody-targeted chemotherapy with CMC-544: a CD22-targeted immunoconjugate of calicheamicin for the treatment of B-lymphoid malignancies. Blood. 103 (5): 1807—14. doi:10.1182/blood-2003-07-2466. PMID14615373. {{cite journal}}: Недійсний |display-authors=6 (довідка)(англ.)
↑Mullard A (травень 2013). Maturing antibody-drug conjugate pipeline hits 30. Nature Reviews. Drug Discovery. 12 (5): 329—32. doi:10.1038/nrd4009. PMID23629491. (англ.)
↑Chari RV, Martell BA, Gross JL, Cook SB, Shah SA, Blättler WA, McKenzie SJ, Goldmacher VS (січень 1992). Immunoconjugates containing novel maytansinoids: promising anticancer drugs. Cancer Research. 52 (1): 127—31. PMID1727373. {{cite journal}}: Недійсний |display-authors=6 (довідка)(англ.)
↑Pollack A (31 травня 2012). A One-Two Punch. The New York Times. Архів оригіналу за 8 жовтня 2021. Процитовано 8 травня 2022. (англ.)
↑Ado-trastuzumab emtansine. U.S. Department of Health and Human Services, National Institutes of Health, National Cancer Institute. Архів оригіналу за 25 квітня 2015. Процитовано 8 травня 2022. (англ.)
↑Kang MS, Kong T, Khoo J, Loh TP (жовтень 2021). Recent developments in chemical conjugation strategies targeting native amino acids in proteins and their applications in antibody–drug conjugates. Chem. Sci.12 (41): 13613—13647. doi:10.1039/D1SC02973H. PMID34760149. (англ.)
↑Gromek SM, Balunas MJ (2015). Natural products as exquisitely potent cytotoxic payloads for antibody- drug conjugates. Curr Top Med Chem. 14 (24): 2822—2834. doi:10.2174/1568026615666141208111253. PMID30879472. (англ.)
↑Vasudevan A, Argiriadi MA, Baranczak A, Friedman MM, Gavrilyuk J, Hobson AD, Hulce JJ, Osman S, Wilson NS (березень 2019). Chapter One - Covalent binders in drug discovery. Progress Med Chem. 58: 1—62. doi:10.1016/bs.pmch.2018.12.002. PMID25487009. (англ.)
↑Senter PD, Sievers EL (липень 2012). The discovery and development of brentuximab vedotin for use in relapsed Hodgkin lymphoma and systemic anaplastic large cell lymphoma. Nat Biotechnol. 30 (7): 631—637. doi:10.1038/nbt.2289. PMID22781692. (англ.)
↑Wang B, Wu C, Zhong Q, Ling L, Wu Z, Yu B, Gao X, Zeng H, Yang DH (листопад 2021). Belantamab mafodotin for the treatment of multiple myeloma. Drugs Today (Barc). 57 (11): 653—663. doi:10.1358/dot.2021.57.11.3319146. PMID34821879. (англ.)
↑von Minckwitz G, Huang CS, Mano MS, Loibl S, Mamounas EP, Untch M, Wolmark N, Rastogi P, Schneeweiss A, Redondo A, Fischer HH, Jacot W, Conlin AK, Arce-Salinas C, Wapnir IL, Jackisch C, DiGiovanna MP, Fasching PA, Crown JP, Wülfing P, Shao Z, Caremoli ER, Wu H, Lam LH, Tesarowski D, Smitt M, Douthwaite H, Singel SM, Geyer Jr CE (лютий 2019). Trastuzumab Emtansine for Residual Invasive HER2-Positive Breast Cancer. N Engl J Med. 380 (7): 617—628. doi:10.1056/NEJMoa1814017. PMID0516102. (англ.)
↑Godwin CD, Gale RP, Walter RB (червень 2017). Gemtuzumab ozogamicin in acute myeloid leukemia. Leukemia. 31: 1855—1868. doi:10.1038/leu.2017.187. (англ.)
↑Bardia A, Mayer IA, Vahdat LT, Tolaney SM, Isakoff SJ, Diamond JR, O'Shaughnessy J, Moroose RL, Santin AD, Abramson VG, Shah NC, Rugo HS, Goldenberg DM, Sweidan AM, Iannone R, Washkowitz S, Sharkey RM, Wegener WA, Kalinsky K (лютий 2019). Sacituzumab Govitecan-hziy in Refractory Metastatic Triple-Negative Breast Cancer. N Engl J Med. 380 (8): 741—751. doi:10.1056/NEJMoa1814213. PMID30786188. (англ.)
↑Ogitani Y, Aida T, Hagihara K, Yamaguchi J, Ishii C, Harada N, Soma M, Okamoto H, Oitate M, Arakawa S, Hirai T, Atsumi R, Nakada T, Hayakawa I, Abe Y, Agatsuma T (жовтень 2016). DS-8201a, A Novel HER2-Targeting ADC with a Novel DNA Topoisomerase I Inhibitor, Demonstrates a Promising Antitumor Efficacy with Differentiation from T-DM1. Clin Cancer Res. 22 (20): 5097—5108. doi:10.1158/1078-0432.CCR-15-2822. PMID27026201. (англ.)
↑Nicolaou KC, Rigol S (серпень 2019). The Role of Organic Synthesis in the Emergence and Development of Antibody-Drug Conjugates as Targeted Cancer Therapies. Angew Chem Int Ed Engl. 58 (33): 11206—11241. doi:10.1002/anie.201903498. PMID31012193. (англ.)
↑Graversen JH, Svendsen P, Dagnæs-Hansen F, Dal J, Anton G, Etzerodt A, Petersen MD, Christensen PA, Møller HJ, Moestrup SK (серпень 2012). Targeting the Hemoglobin Scavenger receptor CD163 in Macrophages Highly Increases the Anti-inflammatory Potency of Dexamethasone. Mol Ther. 20 (8): 1550—1558. doi:10.1038/mt.2012.103. PMID22643864. (англ.)
↑Svendsen P, Graversen JH, Etzerodt A, Hager H, Røge R, Grønbæk H, Christensen EI, Møller HJ, Vilstrup H, Moestrup SK (березень 2017). Antibody-Directed Glucocorticoid Targeting to CD163 in M2-type Macrophages Attenuates Fructose-Induced Liver Inflammatory Changes. Mol Ther Methods Clin Dev. 4: 50—61. doi:10.1016/j.omtm.2016.11.004. PMID28344991. (англ.)
↑Kern JC, Dooney D, Zhang R, Liang L, Brandish PE, Cheng M, Feng G, Beck A, Bresson D, Firdos J, Gately D, Knudsen N, Manibusan A, Sun Y, Garbaccio RM (вересень 2016). Novel Phosphate Modified Cathepsin B Linkers: Improving Aqueous Solubility and Enhancing Payload Scope of ADCs. Bioconjug Chem. 27 (9): 2081—2088. doi:10.1021/acs.bioconjchem.6b00337. PMID27469406. (англ.)
↑Brandish PE, Palmieri A, Antonenko S, Beaumont M, Benso L, Cancilla M, Cheng M, Fayadat-Dilman L, Feng G, Figueroa I, Firdos J, Garbaccio R, Garvin-Queen L, Gately D, Geda P, Haines C, Hseih S, Hodges D, Kern J, Knudsen N, Kwasnjuk K, Liang L, Ma H, Manibusan A, Miller PL, Moy LY, Qu Y, Shah S, Shin JS, Stivers P, Sun Y, Tomazela D, Woo HC, Zaller D, Zhang S, Zhang Y, Zielstorff M (липень 2018). Development of Anti-CD74 Antibody-Drug Conjugates to Target Glucocorticoids to Immune Cells. Bioconjug Chem. 29 (7): 2357—2369. doi:10.1021/acs.bioconjchem.8b00312. PMID29923706. (англ.)
↑Han A, Olsen O, D'Souza C, Shan J, Zhao F, Yanolatos J, Hovhannisyan Z, Haxhinasto S, Delfino F, Olson W (серпень 2021). Development of Novel Glucocorticoids for Use in Antibody-Drug Conjugates for the Treatment of Inflammatory Diseases. J Med Chem. 64 (16): 11958—11971. doi:10.1021/acs.jmedchem.1c00541. PMID34378927. (англ.)
↑Hobson AD, McPherson MJ, Waegell W, Goess CA, Stoffel RH, Li X, Zhou J, Wang Z, Yu Y, Hernandez Jr A, Bryant SH, Mathieu SL, Bischoff AK, Fitzgibbons J, Pawlikowska M, Puthenveetil S, Santora LC, Wang L, Wang L, Marvin CC, Hayes ME, Shrestha A, Sarris KA, Li B (лютий 2022). Design and Development of Glucocorticoid Receptor Modulator Agonists as Immunology Antibody-Drug Conjugate (iADC) Payloads. J Med Chem. doi:10.1021/acs.jmedchem.1c02099. (англ.)
↑Yarian F, Alibakhshi A, Eyvazi S, Arezumand R, Ahangarzadeh S (August 2019). Antibody-drug therapeutic conjugates: Potential of antibody-siRNAs in cancer therapy. J Cell Physiol. 234 (10): 16724—16738. doi:10.1002/jcp.28490. PMID30908646. (англ.)
↑Beck A, Goetsch L, Dumontet C, Corvaïa N (травень 2017). Strategies and challenges for the next generation of antibody-drug conjugates. Nature Reviews. Drug Discovery. 16 (5): 315—337. doi:10.1038/nrd.2016.268. PMID28303026. (англ.)
↑Cardoso MM, Peça IN, Roque AC (2012). Antibody-conjugated nanoparticles for therapeutic applications. Current Medicinal Chemistry. 19 (19): 3103—27. doi:10.2174/092986712800784667. PMID22612698. (англ.)
↑Deonarain MP, Yahioglu G (червень 2021). Current strategies for the discovery and bioconjugation of smaller, targetable drug conjugates tailored for solid tumor therapy. Expert Opin Drug Discov. 16 (6): 613—624. doi:10.1080/17460441.2021.1858050. PMID33275475. (англ.)
↑Li Q, Barrett A, Vijayakrishnan B, Tiberghien A, Beard R, Rickert KW, Allen KL, Christie RJ, Marelli M, Harper J, Howard P, Wu H, Dall'Acqua WF, Tsui P, Gao C, Borrok MJ (квітень 2019). Improved Inhibition of Tumor Growth by Diabody-Drug Conjugates via Half-Life Extension. Bioconjug Chem. 30 (4): 1232—1243. doi:10.1021/acs.bioconjchem.9b00170. PMID30912649. (англ.)
↑Hwang D, Rader C (травень 2020). Site-Specific Antibody-Drug Conjugates in Triple Variable Domain Fab Format. Biomolecules. 10 (5): 764. doi:10.3390/biom10050764. PMID32422893.{{cite journal}}: Обслуговування CS1: Сторінки із непозначеним DOI з безкоштовним доступом (посилання)(англ.)
↑Aubrey N, Allard-Vannier E, Martin C, Bryden F, Letast S, Colas C, Lakhrif Z, Collinet N, Dimier-Poisson I, Chourpa I, Viaud-Massuard MC, Joubert N (листопад 2018). Site-Specific Conjugation of Auristatins onto Engineered scFv Using Second Generation Maleimide to Target HER2-positive Breast Cancer in Vitro. Bioconjug Chem. 29 (11): 3516—3521. doi:10.1021/acs.bioconjchem.8b00668. PMID30352511. (англ.)
↑Hurov K, Lahdenranta J, Upadhyaya P, Haines E, Cohen H, Repash E, Kanakia D, Ma J, Kristensson J, You F, Campbell C, Witty D, Kelly M, Blakemore S, Jeffrey P, McDonnell K, Brandish P, Keen N (листопад 2021). BT7480, a novel fully synthetic Bicycle tumor-targeted immune cell agonist™ (Bicycle TICA™) induces tumor localized CD137 agonism. J Immunother Cancer. 9 (11): e002883. doi:10.1136/jitc-2021-002883. PMID34725211. (англ.)
↑Flygare JA, Pillow TH, Aristoff P (січень 2013). Antibody-drug conjugates for the treatment of cancer. Chemical Biology & Drug Design. 81 (1): 113—21. doi:10.1111/cbdd.12085. PMID23253133. (англ.)
↑Lehar SM, Pillow T, Xu M, Staben L, Kajihara KK, Vandlen R, DePalatis L, Raab H, Hazenbos WL, Morisaki JH, Kim J, Park S, Darwish M, Lee BC, Hernandez H, Loyet KM, Lupardus P, Fong R, Yan D, Chalouni C, Luis E, Khalfin Y, Plise E, Cheong J, Lyssikatos JP, Strandh M, Koefoed K, Andersen PS, Flygare JA, Wah Tan M, Brown EJ, Mariathasan S (листопад 2015). Novel antibody-antibiotic conjugate eliminates intracellular S. aureus. Nature. 527 (7578): 323—8. Bibcode:2015Natur.527..323L. doi:10.1038/nature16057. PMID26536114. {{cite journal}}: Недійсний |display-authors=6 (довідка)(англ.)
↑McPherson MJ, Hobson AD (2020). Pushing the Envelope: Advancement of ADCs Outside of Oncology In: Tumey L. (eds) Antibody-Drug Conjugates, Humana, New York, NY. Methods Mol Biol. Т. 2078, № 23. с. 23—36. doi:10.1007/978-1-4939-9929-3_2. PMID31643047. (англ.)
