Ингибиторы протеазы (фармакология)

Ингибиторы протеазы (ИП) представляют собой класс противовирусных препаратов, которые широко используются для лечения ВИЧ/СПИДа и гепатита С. Ингибиторы протеаз избирательно связываются с вирусными протеазами (например, протеазой ВИЧ-1) и блокируют их протеолитическое расщепление вирусного полипротеина, который является предшественником зрелого вирусного белка необходимого для сборки инфекционных вирусных частиц.

Ингибиторы протеазы, которые были разработаны и в настоящее время используются в клинической практике, включают:

Антиретровирусные ингибиторы протеазы ВИЧ-1 — класс ствол — navir^[1]:
Ингибиторы протеазы NS3/4A вируса гепатита С — класс ствол — previr^[1]:

Учитывая специфичность мишени этих лекарств, существует риск, как и в случае с антибиотиками, развития устойчивых к лекарствам мутировавших вирусов. Чтобы снизить этот риск, обычно используют вместе несколько разных препаратов, каждое из которых нацелено на разные цели.

Антиретровирусные препараты

Ингибиторы протеазы были вторым классом разработанных антиретровирусных препаратов. Первые препараты этого класса — саквинавир, ритонавир и индинавир — были одобрены в конце 1995—1996 гг. В течение 2 лет ежегодная смертность от СПИДа в Соединенных Штатах упала с более чем 50 000 до примерно 18 000^[2]. До этого ежегодный уровень смертности увеличивался примерно на 20% каждый год.

Название	Торговое наименование	Компания	Патент	Дата утверждения FDA	Примечания
Саквинавир	Invirase, Fortovase	Hoffmann–La Roche	U.S. Patent 5 196 438	Декабрь 6, 1995	Первый ингибитор протеазы, одобренный Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA).
Ритонавир	Norvir	AbbVie	U.S. Patent 5 541 206	Март 1, 1996	На момент выдачи патента AbbVie входила в состав Abbott Laboratories.
Индинавир	Crixivan	Merck & Co.	U.S. Patent 5 413 999	Март 13, 1996	—
Нельфинавир	Viracept	Hoffmann–La Roche	U.S. Patent 5 484 926	Март 14, 1997	—
Ампренавир	Agenerase	GlaxoSmithKline	U.S. Patent 5 585 397	Апрель 15, 1999	16-й антиретровирусный препарат, одобренный FDA. Это был первый ингибитор протеазы, одобренный для приема дважды в день вместо того, чтобы принимать его каждые восемь часов. За удобное дозирование приходилось платить, так как требуемая доза составляет 1200 мг в 8 очень больших гелевых капсулах. Производство было прекращено производителем 31 декабря 2004 г., поскольку он был заменен фосампренавиром.
Лопинавир	Kaletra	AbbVie	U.S. Patent 5 914 332	Сентябрь 15, 2000	Продается только как комбинация фиксированной дозы с ритонавиром (см. Лопинавир/Ритонавир). На момент выдачи патента AbbVie входила в состав Abbott Laboratories.
Атазанавир	Reyataz	Bristol-Myers Squibb	U.S. Patent 5 849 911	Июнь 20, 2003	Атазанавир был первым ингибитор протеазы, одобренным для приема один раз в сутки. По-видимому, менее вероятно, что он вызовет липодистрофию и повышение уровня холестерина в качестве побочных эффектов. Он также может не обладать перекрестной устойчивостью с другими ингибиторами протеазы.
Фосампренавир	Lexiva, Telzir	GlaxoSmithKline	—	Октябрь 20, 2003	Пролекарство ампренавира. Организм человека метаболизирует фосампренавир с образованием активного ингредиента — ампренавира. Эта метаболизация увеличивает продолжительность доступности ампренавира, что делает фосампренавир версией ампренавира с медленным высвобождением и, таким образом, сокращает количество требуемых таблеток по сравнению со стандартным ампренавиром.
Типранавир	Aptivus	Boehringer Ingelheim	—	Июнь 22, 2005	—
Дарунавир	Prezista	Janssen Therapeutics	U.S. Patent 6 248 775	Июнь 23, 2006	По состоянию на 2016 год дарунавир является рекомендованным OARAC вариантом лечения для взрослых и подростков, ранее не получавших и не проходивших лечение^[3]. Продолжающиеся исследования фазы III показывают высокую эффективность комбинации дарунавир/ритонавир, превосходящей комбинацию лопинавира/ритонавира для терапии первой линии^[4]. Дарунавир — первый препарат за долгое время, цена на который не повышалась. Он обогнал два других одобренных препарата этого типа и соответствует цене третьего.^[5]^[6]^[7]

Другие активности

Антипротозойная активность

Исследователи изучают возможность использования ингибиторов протеазы, разработанных для лечения ВИЧ, в качестве антипротозойных средств для использования против малярии и протозойных желудочно-кишечных инфекций:

Было обнаружено, что комбинация ритонавира и лопинавира имеет некоторую эффективность против инфекции Лямблии^[8].
Было обнаружено, что препараты саквинавир, ритонавир и лопинавир обладают противомалярийными свойствами^[9].
Было обнаружено, что ингибитор цистеиновой протеазы излечивает болезнь Шагаса у мышей^[10].

Противораковая активность

Исследователи изучают, можно ли использовать ингибиторы протеазы для лечения рака. Например, нелфинавир и атазанавир способны убивать опухолевые клетки в культуре (в чашке Петри)^[11]. Этот эффект еще не изучался на людях; но исследования на лабораторных мышах показали, что нелфинавир способен подавлять рост опухолей у этих животных, что также является многообещающим направлением для тестирования этого препарата на людях^[12].

Ингибиторы протеасомы, такие как бортезомиб, в настоящее время являются препаратами первой линии для лечения множественной миеломы.

Таномастат — один из ингибиторов матриксной металлопротеиназы, который можно использовать для лечения рака. Батимастат был также хорошо известен из книги Ледникера.

Побочные эффекты

Ингибиторы протеазы могут вызывать синдром липодистрофии, гиперлипидемии, сахарный диабет 2-го типа и образование камней в почках^[13]. Эта липодистрофия в просторечии известна как «живот Крикс» после индинавира (Криксивана)^[14].