Впервые описание данного заболевания опубликовано в 1826 году в Норвежском медицинском журнале доктором Кристианом Стенгелом (англ.Christian Stengel)[3][4][5][6], который сообщил о четырёх случаях семейных нейродегенеративных расстройств у братьев и сестёр, проживающих в небольшом шахтёрском посёлке в Норвегии.
Более фундаментальные описания опубликованы Ф. Е. Баттеном[англ.] (англ.F. E. Batten) в 1903 году[7], и Генрихом Фогтом[англ.] (англ.Heinrich Vogt) в 1905 году[8], в которых выполнены обширные клинические исследования нескольких семей. Приблизительно в то же время, немецкий невролог и психиатрВальтер Шпильмейер[англ.] (нем.Walther Spielmeyer)[9] опубликовал подробное исследование трёх братьев и сестёр[10], с болезнью Шпильмейера — Фогта (англ.Spielmeyer-Vogt-Sjogren-Batten disease) (ювенильная (юношеская) форма восковидного липофусциноза нейронов), которая привела его к убеждению, что описанная им болезнь не связана болезнью Тея — Сакса.
В 1913—1914 годах Макс Бильшовский (англ.Max Bielschowsky) описал позднюю инфантильную (детскую) форму восковидного липофусциноза нейронов[11]. Тем не менее, все вышеописанные формы по-прежнему относили в группу «семейный амавротическийидиотизм», прототипом которого считали болезнь Тея — Сакса. В 1914 году Frederick Batten первым дифференцировал восковидные липофусцинозы нейронов и болезнь Тея-Сакса[12].
В 1931 году шведский психиатр и генетикТорстен Шегрен[англ.] (нем.Torsten Sjögren), в своём обзоре проанализировав 115 случаев опубликованных ранее документов обширных клинических и генетических исследований, пришёл к выводу, что болезнь Шпильмейера — Шегрена (англ.Spielmeyer-Vogt-Sjogren-Batten disease — ювенильная форма восковидного липофусциноза нейронов) отличается генетически от болезни Тея — Сакса[13].
Проведя тщательные морфологические исследования, Шпильмейер, Герст, Эриксон, Земан и Альперт (англ.Spielmeyer, Hurst, Sjovall, Ericsson, Zeman and Alpert) пришли к выводу, что ранее описанные заболевания связаны с отложением (накоплением) пигмента в нейронах и относятся к отдельным типам болезни накопления[14]. Одновременно Терри и Корри (англ.Terry and Korey)[15], а также Свеннерхольм (англ.Svennerholm)[16] наглядно продемонстрировали конкретные ультраструктурные и биохимические особенности, которые возникают на фоне болезни Тея — Сакса. Результаты проведенной работы привели к чёткой идентификации описанных ранее наследственных заболеваний, а исследователи Земан и Донахью (англ.Zeman and Donahue) способствовали окончательному разделению восковидных липофусцинозов нейронов и болезни Тея-Сакса. Они предположили, что болезнь Бильшовского — Янского (англ.Jansky-Bielschowsky disease — поздняя инфантильная (детская) форма восковидного липофусциноза нейронов), болезнь Шпильмейера — Фогта (англ.Spielmeyer-Vogt disease — ювенильная или юношеская форма) и болезнь Куфса (англ.Kuf’s disease — зрелая или взрослая форма) являются вариантами совершенно другого заболевания, обладающего выраженными ультраструктурными и биохимическими отличиями от болезни Тея — Сакса и других форм сфинголипидоза[12].
Впоследствии Сантавуори и Халтиа (англ.Santavuori and Haltia) показали, что существует ранний детский вариант инфантильной формы восковидного липофусциноза нейронов (англ.Infantile neuronal ceroid lipofuscinoses (INCL))[17], который ранее исследователями Земан и Дикен англ.Zeman and Dyken был включён в болезнь Бильшовского — Янского (англ.Jansky-Bielschowsky disease).
Эпидемиология
Средняя частота встречаемости всех форм восковидных липофусцинозов нейронов в мире составляет 1:25 000[18].
Распространённость данной патологии в популяции Соединённых Штатов и стран Северной Европы превышает 1 случай на 10 000 человек[19].
Частота новых случаев (заболеваемость) значительно варьирует, в зависимости от страны[20]:
в исследовании, проведенном в Германии, сообщается о частоте возникновения новых случаев заболевания 1,28 на 100 000[21];
в исследовании, проведенном в Италии, сообщается о заболеваемости 0,56 на 100 000[22];
в исследовании, проведенном в Норвегии, приводится анализ заболеваемости: отмечен подъём в период с 1978 по 1999 год — 3,9 на 100 000 — на фоне низкой заболеваемости, которая регистрировалась в предыдущие десятилетия[23].
Наследование
Аутосомно-рецессивный механизм наследования болезни: оба родителя являются носителями дефектного гена (помечен красным кружочком). По законам Менделя вероятность того, что дети будут носителями мутантного гена (как их родители) — 50 %, вероятность рождения ребёнка без мутации — 25 %, вероятность рождения больного ребёнка — 25 %
В большинстве случаев заболевания группы восковидных липофусцинозов нейронов наследуются по аутосомно-рецессивному типу[1] и, таким образом, с одинаковой частотой встречается как у мужчин, так и у женщин.
Классификация
Болезни из группы восковидных липофусцинозов нейронов называют в соответствии с патологическими изменениями, которые наблюдаются в нервной системе[1].
Старые классификации условно делили восковидные липофусцинозы нейронов в зависимости от возраста, в котором начинали проявляться клинические признаки, на четыре типа: CLN1, CLN2, CLN3 и CLN4. Современная классификация основывается на сопоставлении типа заболевания с ассоциированным геном[24][25]. В ходе генетических исследований выявлены мутации шести генов человека (CLN1, CLN2, CLN3, CLN5, CLN6 и CLN8), которые ведут к развитию симптомокомплекса восковидных липофусцинозов нейронов. При этом CLN4 (в отличие от CLN1, CLN2, CLN3, CLN5, CLN6 и CLN8) не был сопоставлен определённый ген[18][26][27].
Ниже приведена классификация, согласно действующей МКБ (указан код МКБ-10):
Инфантильная (детская) форма восковидного липофусциноза нейронов (в том числе болезнь Сантавуори — Халтиа, англ.Infantile NCL, Santavuori-Haltia disease[28]) развивается на фоне дефицита лизосомногофермента пальмитоил-тио-эстеразы[29]. Заболевание начинается в возрасте пациента от 6 месяцев до 2 лет и быстро прогрессирует. Такие дети отличаются аномально маленьким размером головы (микроцефалия), плохо развиваются. Также характерны короткие, резкие мышечные сокращения, называемые миоклонические судороги. Начальные признаки этого расстройства наряду с прогрессирующей задержкой психомоторного развития, характеризуются другими двигательными расстройствами или аномалиями (слепотой). Инфантильная форма отличается наиболее быстрым прогрессированием клинической симптоматики, такие дети погибают в младшем школьном возрасте. Мутация гена, ответственного за развитие инфантильной формы восковидного липофусциноза нейронов также был выявлена в некоторых случаях ювенильной (юношеской) и зрелой (взрослой) формы. Вероятно, у таких пациентов частично сохранён синтез необходимого фермента, что способствует затяжному и менее тяжёлому течению заболевания.
Болезнь Бильшовского — Янского (англ.Late Infantile NCL, Jansky-Bielschowsky disease) — поздняя инфантильная (детская) форма восковидного липофусциноза нейронов развивается на фоне дефицита лизосомного фермента трипептидил-пептидазы-1[30]. Заболевание начинается в возрасте между 2 и 4 годами жизни. Типичными ранними признаками являются потеря мышечной координации (атаксия) и припадки на фоне прогрессирующей умственной деградации, хотя умеренная задержка речевого развития может наблюдаться задолго до развития других симптомов. Эта форма быстро прогрессирует и заканчивается смертью в возрасте между 8 и 12 годами жизни ребёнка.
Болезнь Баттена (англ.Juvenile NCL, Batten disease) — ювенильная (юношеская) форма заболевания начинается в возрасте от 5 до 8 лет. Типичными ранними признаками являются прогрессирующая потеря зрения, судороги, атаксия или неуклюжесть. Эта форма развивается медленнее и заканчивается смертью[31] в позднем подростковом возрасте или в начале 20-ти лет жизни, хотя известны отдельные случаи продолжительности жизни до 30 лет.
Болезнь Куфса (англ.Adult NCL, Kufs disease) — зрелая (взрослая)[32] форма заболевания начинается, как правило, до 40 лет и сопровождается более слабыми проявлениями клинических симптомов, что способствует медленному прогрессированию болезни и не приводит к развитию слепоты. Хотя возраст наступления смерти в этой группе пациентов весьма вариабелен, тем не менее, данная форма способствует к сокращению продолжительности жизни[33].
Финская поздняя инфантильная (детская) форма восковидного липофусциноза нейронов (англ.Variant late infantile neuronal ceroid lipofuscinoses, vLINCL) — вариант заболевания впервые обнаруженный в Финляндии[35][36].
Вариант восковидного липофусциноза нейронов, связанный с мутацией гена MFSD8[38][39] (CLN7). Данный белок, по всей вероятности, локализуется на мембране лизосом[40].
Вариант восковидного липофусциноза нейронов — прогрессирующая эпилепсия с задержкой психического развития (англ.progressive epilepsy with mental retardation, EPMR)[41][42][43] Турецкий вариант поздней инфантильной (детской) формы (англ.Variant late infantile neuronal ceroid lipofuscinoses, vLINCL) — впервые выявлен в Турции[44][45].
Вариант восковидного липофусциноза нейронов, вызываемый дефицитом дигидро-церамид-синтазы — фермента лизосом. Данная форма заболевания впервые выявлена в Германии и Сербии.[46]
Клиническая картина практически всех представителей группы восковидных липофусцинозов нейронов (нейродегенеративных лизосомных болезней накопления) характеризуется постоянно прогрессирующей потерей двигательных и психологических навыков, связанной с внутриклеточным накоплением липофусцина[48][49].
Симптоматика, характерная для всех типов восковидных липофусцинозов нейронов, включает признаки поражения центральной нервной системы с развивающейся и прогрессирующей атрофиейголовного мозга, которая обычно соответствует степени выраженности клинических нарушений. Впоследствии присоединяются судорожные припадки, особенно характерны миоклонические конвульсии[1].
Дифференциальная диагностика различных представителей группы восковидных липофусцинозов нейронов основывается на клинических проявлениях[48]:
возраст, в котором начала проявляться патологическая симптоматика,
продолжительность заболевания,
раннее развитие слепоты и других неврологических расстройств,
форма накопления липофусцина (лабораторная диагностика).
Лечение
В настоящее время не существует общепринятой схемы терапии восковидных липофусцинозов нейронов, которая смогла бы вылечить, остановить, или хотя бы замедлить развитие клинической симптоматики. Тем не менее, применение противосудорожной терапии способствует снижению частоты возникновения судорожных приступов благодаря адекватно подобранной дозировке противоэпилептических препаратов. Кроме того, применение двигательной, речевой и профессиональной терапии может помочь пациентам сохранить навыки как можно дольше.
↑Batten, F. E. Cerebral degeneration with symmetrical changes in the maculae in two members of a family (англ.) // Eye[англ.] : journal. — 1902. — Vol. 23. — P. 386—390. (англ.)
↑Vogt, H. Über familiäre amaurotische Idiotie und verwandte Krankheitsbilder (нем.) // European Neurology[англ.] : magazin. — Basel, 1905. — Bd. 18, Nr. 2. — S. 161—171. — doi:10.1159/000213427. (англ.)
↑Медицинский словарь: (неопр.)Шпильмейер (Spielmeyer) Вальтер (1879—1935). vitaportal.ru. Дата обращения: 7 декабря 2014. Архивировано 10 декабря 2014 года.
↑W. Spielmeyer. Klinische und anatomische Untersuchungen über eine besondere Form von familiärer amaurotische Idiotie. Freiburg im Breisgau, Gotha, 1907. Reprinted in Nissl: Histologische und histopathologische Arbeiten über die Grosshirnrinde 1908, 2: 193—213. (англ.)
↑Goebel H.H., Gerhard L., Kominami E., Haltia M. Neuronal ceroid-lipofuscinosis—late-infantile or Jansky-Bielschowsky type—revisited (англ.) // Brain Pathology[англ.] : journal. — 1996. — July (vol. 6, no. 3). — P. 225—228. — doi:10.1111/j.1750-3639.1996.tb00850.x. — PMID8864279. (англ.)
↑K. G. T. Sjögren. Die juvenile amaurotische Idiotie. 1931. (нем.)
↑Zeman W., Alpert M. On the nature of the "stored" lipid substances in juvenile amaurotic idiocy (Batten-Spielmeyer-Vogt) (англ.) // Annales d'Histochimie[англ.] : journal. — 1963. — Vol. 8. — P. 255—257. — PMID14171739. (англ.)
↑Santavuori P., Haltia M., Rapola J., Raitta C. Infantile type of so-called neuronal ceroid-lipofuscinosis. 1. A clinical study of 15 patients (неопр.) // J Neurol Sci.. — 1973. — March (т. 18, № 3). — С. 257—267. — doi:10.1016/0022-510X(73)90075-0. — PMID4698309. (англ.)
↑Vesa J., Chin M.H., Oelgeschläger K., et al. Neuronal ceroid lipofuscinoses are connected at molecular level: interaction of CLN5 protein with CLN2 and CLN3 (англ.) // Molecular Biology of the Cell : journal. — 2002. — July (vol. 13, no. 7). — P. 2410—2420. — doi:10.1091/mbc.E02-01-0031. — PMID12134079. — PMC117323. (англ.)
↑Claussen M., Heim P., Knispel J., Goebel H.H., Kohlschütter A. Incidence of neuronal ceroid-lipofuscinoses in West Germany: variation of a method for studying autosomal recessive disorders (англ.) // American Journal of Medical Genetics[англ.] : journal. — 1992. — February (vol. 42, no. 4). — P. 536—538. — doi:10.1002/ajmg.1320420422. — PMID1609834. (англ.)
↑Siintola E., Topcu M., Aula N., Lohi H., Minassian B.A., Paterson A.D., Liu X.Q., Wilson C., Lahtinen U., Anttonen A.K., Lehesjoki A.E. The novel neuronal ceroid lipofuscinosis gene MFSD8 encodes a putative lysosomal transporter (итал.) // American Journal of Human Genetics[англ.] : diario. — 2007. — Luglio (v. 81, n. 1). — P. 136—146. — doi:10.1086/518902. — PMID17564970. — PMC1950917. (англ.)
↑Stogmann E., El Tawil S., Wagenstaller J., et al. A novel mutation in the MFSD8 gene in late infantile neuronal ceroid lipofuscinosis (итал.) // Neurogenetics : diario. — 2009. — Febbraio (v. 10, n. 1). — P. 73—7. — doi:10.1007/s10048-008-0153-1. — PMID18850119. (англ.)
↑Haltia, M., Tyynela, J., Hirvasniemi, A., Herva, R., Ranta, U. S., Lehesjoki, A.-E. CLN8: Northern epilepsy.In: Goebel, H. H.; Mole, S. E.; Lake, B. D. (eds.) : The Neuronal Ceroid Lipofuscinoses (Batten Disease). Amsterdam: IOS Press 1999. Pp. 117—121. (англ.)
↑Narayan S.B., Pastor J.V., Mitchison H.M., Bennett M.J. CLN3L, a novel protein related to the Batten disease protein, is overexpressed in Cln3-/- mice and in Batten disease (англ.) // Brain[англ.] : journal. — Oxford University Press, 2004. — August (vol. 127, no. Pt 8). — P. 1748—1754. — doi:10.1093/brain/awh195. — PMID15240430. (англ.)
